CAR-T cell immunotherapy in hematological cancers: insights from mathematical models

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Paixão, Emanuelle Arantes
• Orientador(a): Almeida, Regina Célia Cerqueira de, Barros, Luciana Rodrigues Carvalho
• Banca de defesa: Almeida, Regina Célia Cerqueira de, Loula, Abimael Fernando Dourado, Ciapina, Luciane Prioli, Bonamino, Martín Hernan, Queiroz, Rafael Alves Bonfim de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Instituição de defesa: Laboratório Nacional de Computação Científica
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Modelagem Computacional
• Departamento: Coordenação de Pós-Graduação e Aperfeiçoamento (COPGA)
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Câncer; Imunoterapia adotiva; Terapia CAR com Células T; Receptor quimérico de antígeno
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA::CLINICA MEDICA::CANCEROLOGIA
• Link de acesso: https://tede.lncc.br/handle/tede/376

A imunoterapia com células CAR (Receptor Quimérico de Antígeno)-T representa um grande avanço na luta contra o câncer. Essa terapia visa aumentar a capacidade dos linfócitos T de reconhecer células tumorais que expressam antígenos específicos. Essa melhora se deve à modificação genética dessas células, por meio da inserção do gene CAR antígeno-específico. Apesar de expressivas taxas de resposta completa, muitos pacientes ainda sofrem recidiva e/ou tornam-se resistentes à terapia nos primeiros anos. As barreiras que impedem a eficácia da terapia não são completamente compreendidas, mas estão rela- cionadas a heterogeneidades específicas do paciente e do produto e ao escape do antígeno alvo, entre outras questões. Neste projeto de pesquisa, focamos no estudo das respostas da imunoterapia com células CAR-T contra cânceres hematológicos. Desenvolvemos modelos matemáticos para descrever a dinâmica das células CAR-T tanto em camundongos imu- nodeficientes quanto em pacientes, contribuindo para o avanço das pesquisas pré-clínica e clínica e obtendo indicadores clínicos mais adequados para avaliar os resultados da terapia. Especificamente, primeiro desenvolvemos o software CARTmath, uma plataforma in silico para estudos pré-clínicos por meio de um modelo de três compartimentos. Este modelo engloba interações entre células tumorais e CAR-T (efetoras e memória de longo prazo) e inclui vários fenômenos, como efeitos de imunossupressão induzida pelo tumor e conversão de células CAR-T de memória em células CAR-T efetoras na presença de novas células tumorais que expressam o antígeno alvo. Nosso modelo pode representar diferentes cenários de imunoterapia, com diferentes receptores CAR e alvos tumorais relatados na literatura. Análises realizadas mostraram que a eficácia da terapia depende principalmente de alguns parâmetros individuais específicos, como os que modulam a diferenciação das células CAR-T efetoras para as de memória, capacidade citotóxica das células CAR-T, taxa de crescimento tumoral e imunossupressão induzida pelo tumor. Estendemos este modelo para descrever a imunoterapia com células CAR-T para cânceres hematológicos em pacientes, considerando diferentes fenótipos de células CAR-T, incluindo células CAR-T funcionais, células CAR-T de memória, que podem ser convertidas no fenótipo efetor, e perda de capacidade funcional quando convertidas em células CAR-T exaustas. Ao ajustar o modelo aos dados de pacientes com diferentes tipos de neoplasias hematológicas e resultados da terapia, analisamos e avaliamos o papel da diferenciação fenotípica na dinâmica e em vários parâmetros cinéticos para identificar aqueles que melhor caracterizam as respostas de longo prazo. Nossos resultados indicaram que a avaliação conjunta da área sob a curva concentração-tempo nos primeiros 28 dias e a fração correspondente de células CAR-T não exaustas pode ser considerada um potencial marcador para classificar as respostas terapêuticas. Sabe-se que as células CAR-T também atacam as células saudáveis que expressam o antígeno alvo, como as células B saudáveis. A aplasia de células B é um indicador da persistência e funcionalidade das células CAR-T. Assim, incluímos essas células no modelo com o objetivo de contribuir para uma melhor compreensão de como células saudáveis que expressam o antígeno alvo podem influenciar (pela modulação da proliferação de células CAR-T e citotoxicidade) a dinâmica das células CAR-T em grupos de resposta heterogêneos, caracterizando os perfis cinéticos correspondentes. Dessa forma, nossos desenvolvimentos podem ser usados como ferramentas acessórias para experimentos in silico que podem contribuir para otimizar a pesquisa experimental e entender o papel da variabilidade específica de cada paciente no sucesso da terapia. Em geral, os modelos desenvolvidos podem ajudar a esclarecer a estrutura do tratamento e a entender melhor os desafios que permanecem no uso e desenvolvimento da imunoterapia com células CAR-T.