Variantes polim?rficas dos genes que codificam o CD14, TLR2, TLR4 e TNF-α envolvidos com o processo inflamat?rio em pacientes em condi??es cr?ticas de sa?de

• Ano de defesa: 2011
• Autor(a) principal: Fallavena, Paulo Roberto Vargas
• Orientador(a): Alho, Clarice Sampaio
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul
• Programa de Pós-Graduação: Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular
• Departamento: Faculdade de Bioci?ncias
• País: BR
• Palavras-chave em Português: BIOLOGIA CELULAR; BIOLOGIA MOLECULAR; GEN?TICA HUMANA; POLIMORFISMO GEN?TICO HUMANO; INFLAMA??O; SEPSE; INFEC??O; DOEN?AS
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
• Link de acesso: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/5403

A condi??o cr?tica de sa?de ? causada pela intera??o de fatores gen?ticos e ambientais. Embora cada fator de risco em si j? esteja parcialmente sob controle gen?tico, estudos prop?em a exist?ncia de efeitos adicionais causados por genes de susceptibilidade; estes estudos iniciaram sugerindo variantes gen?ticas isoladas que poderiam aumentar o risco do paciente criticamente enfermo. Paralelamente, h? evid?ncias crescentes de que a inflama??o desempenha tamb?m um papel central nos pacientes com condi??es cr?ticas de sa?de. Durante a situa??o cr?tica, os fatores de risco cl?nicos e bioqu?micos convencionais s?o muito importantes, mas o estado inflamat?rio do paciente pode modular a gravidade do processo patol?gico. A inflama??o pode estar envolvida em todas as fases do desenvolvimento e das conseq??ncias da doen?a cr?tica, sendo o processo inflamat?rio um agente central da morbi-mortandade do paciente criticamente doente. Assim, controlando o estado inflamat?rio pode-se aumentar a chance do indiv?duo ter um melhor / pior desfecho. O CD14 (cluster of diferenciation 14) ? um receptor padr?o de reconhecimento de mol?culas envolvidas na resposta imune inata contra fatores ex?genos e end?genos de estresse. Os co-receptoes do CD14 mais importantes s?o TLR2, TLR4 (Toll-like Receptors), que s?o receptores transmembrana que mediam a resposta inflamat?ria por endotoxinas, e ativam a via do fator nuclear kappa B (NF-kappa B). O fator de necrose tumoral (TNF-α) ? outra citocina relevante no ?mbito do processo de inflama??o. Mas, al?m de seu papel protetor na imunidade inata, essas citocinas pr?-inflamat?rias podem exercer tamb?m efeitos patog?nicos. Em 2006, foi avaliada a influ?ncia do polimorfismo de nucleot?deo ?nico (SNP) -260C>T CD14 em uma amostra de 85 pacientes criticamente enfermos. Com uma distribui??o aleat?ria de gen?tipos para as caracter?sticas cl?nicas, como tempo de interna??o do paciente na Unidade de Terapia Intensiva (UTI), idade e tempo de perman?ncia hospitalar, foi observado que os pacientes -260TT CD14 apresentaram maiores ?ndices de sobreviv?ncia quando comparados com os portadores do alelo -260C CD14. Em 2009 foi testado uma amostra de 514 pacientes em estado cr?tico se o gen?tipo -260TT CD14 ocorreria mais frequentemente entre os sobreviventes do que entre os pacientes falecidos. Este estudo publicado mostrou que os resultados de 2006 se confirmaram com uma maior robustez. O SNP -260C>T CD14 foi um fator protetor para a sobreviv?ncia em pacientes gravemente doentes: houve uma frequ?ncia superior de sobreviventes homozigotos -260TT CD14. Estes resultados surgiram com a hip?tese de a maior frequ?ncia do gen?tipo -260TT CD14 em pacientes de UTI sobreviventes seria, possivelmente, explicada por um efeito de sinaliza??o na imunidade inata. Naquele momento (2009), a literatura atual estava sugerindo que a an?lise de uma s?rie de marcadores gen?ticos polim?rficos poderia ser mais informativa do que a an?lise de um ?nico polimorfismo. Ciente destas informa??es buscou-se a analisar SNPs em outros genes que codificam prote?nas com a??es sin?rgicas com o CD14 para verificar se eles tamb?m poderiam ser informativos no desfecho dos pacientes com condi??es cr?ticas de sa?de. Verificou-se a heran?a de variantes nos genes TLR2, TLR4, e TNF-α, os quais poderiam atuar em sinergia com o SNP -260C>T CD14 durante a condi??o cr?tica. Foram obtidos resultados que mostraram que SNPs 2029C>T e 2258G>A do TLR2, 896A>G e 1196C>T do TLR4 e o - 308G>A do TNF-α, isoladamente, n?o desempenham um papel significantemente not?vel no desfecho da doen?a cr?tica. No entanto, ao se realizar uma an?lise combinada com a heran?a do -260C>T CD14, foi detectado uma taxa de sobreviv?ncia significativamente maior no grupo de pacientes duplo homozigoto -260TT CD14/-308GG TNF-α. Na an?lise ajustada com o duplo gen?tipo as principais vari?veis cl?nicas preditoras de mortalidade, foram observadas que o duplo gen?tipo -260TT CD14/-308GG TNF-α foi um fator importante de prote??o para a sobreviv?ncia. Conectado ao efeito ben?fico do -260TT CD14, o gen?tipo -308GG TNF-α foi protetor contra a relatada superexpress?o de TNF-α causada por alelo -308A TNF-α. Em conclus?o, os resultados ap?iam a hip?tese de que a intera??o entre os SNPs funcionais - 260TT CD14 e -308GG TNF-α pode estar influenciando o desfecho de pacientes criticamente enfermos