Resposta de biomarcadores endoteliais a alterações na pressão parcial de oxigênio em indivíduos saudáveis e com hipertensão arterial sistêmica
Ano de defesa: | 2019 |
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Resumo: | A capacidade do organismo de responder adequadamente à drásticas alterações na pressão parcial de oxigênio (PaO2) resultam em alterações funcionais ao endotélio. A liberação de fatores angiogênicos e quimiotáticos em resposta a essas alterações são essenciais para mobilizar células progenitoras endoteliais (CPE) e garantir a integridade endotelial. Embora esta hipótese tenha sido confirmada em modelos experimentais, em humanos, os mecanismos de reparo vascular e ativação endotelial subjacentes às drásticas alterações na PaO2 é desconhecido. Três estudos compõem esta tese. O objetivo geral foi avaliar a resposta de biomarcadores endoteliais a alterações na PaO2 em indivíduos saudáveis e com hipertensão arterial sistêmica (HAS), bem como investigar in vitro os efeitos do bloqueio da eNOS sobre o número e fenótipo das microvesículas endoteliais (MVE) e seus possíveis efeitos deletérios ao endotélio. O estudo I verificou que a hiperóxia induz o aumento da concentração de ICAM-1 e diminui a razão MMP-9 e TIMP-1 em indivíduos saudáveis (n=10). O estudo II demonstrou que indivíduos com HAS (n=9) apresentaram comprometimento da capacidade de mobilizar CPE em resposta à hipóxia, juntamente com menor aumento dos fatores angiogênicos como NO e VEGF. O estudo III observou in vitro que o bloqueio da eNOS estimula a liberação de MVE, as quais induzem maior expressão de p-NF-Kβ e liberação de IL-6 bem como reduzem a atividade da eNOS via alteração de miR-126. Conclui-se que a hiperóxia afeta o endotélio, levando à ativação endotelial via expressão de ICAM-1 e a regulação da matriz extracelular por MMP-9 e TIMP-1 em homens saudáveis. Além disso, o comprometimento induzido pela hipertensão na angiogênese em resposta à hipóxia está relacionada a menor biodisponibilidade de NO, redução de VEGF e mobilização de CPE. Por fim, o bloqueio da eNOS induz liberação de MVE, as quais promovem um fenótipo pró-inflamatório e diminuição da ativação da eNOS em células endoteliais |
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Resposta de biomarcadores endoteliais a alterações na pressão parcial de oxigênio em indivíduos saudáveis e com hipertensão arterial sistêmicaCélulas progenitoras endoteliaisHiperóxiaHipóxiaMicrovesículas endoteliaisMetaloproteinase de matriz-9HipertensãoHiperóxiaAnóxiaBiomarcadoresCélula-troncoEndothelial progenitor cellsHyperoxiaHypoxiaEndothelial microvesiclesMatrix metalloproteinase-9A capacidade do organismo de responder adequadamente à drásticas alterações na pressão parcial de oxigênio (PaO2) resultam em alterações funcionais ao endotélio. A liberação de fatores angiogênicos e quimiotáticos em resposta a essas alterações são essenciais para mobilizar células progenitoras endoteliais (CPE) e garantir a integridade endotelial. Embora esta hipótese tenha sido confirmada em modelos experimentais, em humanos, os mecanismos de reparo vascular e ativação endotelial subjacentes às drásticas alterações na PaO2 é desconhecido. Três estudos compõem esta tese. O objetivo geral foi avaliar a resposta de biomarcadores endoteliais a alterações na PaO2 em indivíduos saudáveis e com hipertensão arterial sistêmica (HAS), bem como investigar in vitro os efeitos do bloqueio da eNOS sobre o número e fenótipo das microvesículas endoteliais (MVE) e seus possíveis efeitos deletérios ao endotélio. O estudo I verificou que a hiperóxia induz o aumento da concentração de ICAM-1 e diminui a razão MMP-9 e TIMP-1 em indivíduos saudáveis (n=10). O estudo II demonstrou que indivíduos com HAS (n=9) apresentaram comprometimento da capacidade de mobilizar CPE em resposta à hipóxia, juntamente com menor aumento dos fatores angiogênicos como NO e VEGF. O estudo III observou in vitro que o bloqueio da eNOS estimula a liberação de MVE, as quais induzem maior expressão de p-NF-Kβ e liberação de IL-6 bem como reduzem a atividade da eNOS via alteração de miR-126. Conclui-se que a hiperóxia afeta o endotélio, levando à ativação endotelial via expressão de ICAM-1 e a regulação da matriz extracelular por MMP-9 e TIMP-1 em homens saudáveis. Além disso, o comprometimento induzido pela hipertensão na angiogênese em resposta à hipóxia está relacionada a menor biodisponibilidade de NO, redução de VEGF e mobilização de CPE. Por fim, o bloqueio da eNOS induz liberação de MVE, as quais promovem um fenótipo pró-inflamatório e diminuição da ativação da eNOS em células endoteliaisThe inability of the organism to appropriately respond to changes in oxygen partial pressure (PaO2) results in abnormal cell metabolism and function. The release of angiogenic and chemotactic factors in response to changes in PaO2 are essential to mobilize endothelial progenitor cells (EPC) and ensure endothelial integrity. While this seems to be the case in experimental models, it is unclear whether these endothelial mechanisms are preserved in humans. The present thesis is composed by three studies. The overall aim of this thesis was to examine changes in endothelial biomarkers in response to changes in PaO2 in healthy and hypertensive men as well as to determine in vitro whether eNOS suppression influences the production of endothelial microvesicles (EMV) and their effects on cellular function. The study I demonstrated that hyperoxia affects the endothelium, leading to endothelial activation via expression of ICAM-1 and the extracellular matrix regulation by MMP-9 and TIMP-1 in healthy men (n=10). The study II observed that hypertension-induced impairment in angiogenesis in response to hypoxia is related to disrupted NO bioavailability, VEGF chemotactic signaling, and EPC mobilization. The study III found that in vitro eNOS blockade stimulates EMV release from the endothelial cell and EMV-derived from eNOS-suppressed cells evoke increase in p-NFKB and IL-6 release as well as diminish eNOS activation via miR-126. It is concluded that hyperoxia plays a role in endothelial activation and vascular remodeling in healthy men. Furthermore, hypertensive men present impaired angiogenesis capacity in response to hypoxia, along with a smaller increase of NO and VEGF angiogenic factors. Lastly, eNOS blockade in vitro induces an increase in EMVs release and that EMVs produced in response to eNOS-suppression have a deleterious effect on endothelial cell function103f.Ayres, Natália Galito RochaAyres, Natália Galito RochaOgnibene, Dayane TexeiraMatsuura, CristianeArruda, Alessandra Choqueta de ToledoNóbrega, Antonio Claudio Lucas dahttp://lattes.cnpq.br/4146606168042181http://lattes.cnpq.br/1549684866735323http://lattes.cnpq.br/4868680076470040http://lattes.cnpq.br/1549684866735323http://lattes.cnpq.br/9852299863664667http://lattes.cnpq.br/3670182857944646http://lattes.cnpq.br/2961494666434143Garcia, Vinicius Pacheco2019-10-18T13:52:45Z2019-10-18T13:52:45Z2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfGARCIA, Vinicius Pacheco. Resposta de biomarcadores endoteliais a alterações na pressão parcial de oxigênio em indivíduos saudáveis e com hipertensão arterial sistêmica. 2019. 103 f. 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