Síntese de derivados fluoroquinolônicos e estudos visando a obtenção de beta-lactamas, potenciais agentes antibacterianos

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Saraiva, Mauricio Frota
• Orientador(a): Almeida, Mauro Vieira de
• Banca de defesa: Alves, Rosemeire Brondi , Alves, Ricardo José , Silva, Adilson David da , Couri, Mara Rubia Costa
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-graduação em Química
• Departamento: ICE – Instituto de Ciências Exatas
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Agentes antibacterianos; Tuberculose; Fluoroquinolonas
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
• Link de acesso: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/4458

Este trabalho descreve a busca por novas drogas antituberculose e foi dividido em dois capítulos. O capítulo 1 descreve a síntese e avaliação biológica de 20 novos derivados fluoroquinolônicos. As modificações estruturais foram focadas na posição C7 do núcleo quinolônico e foram investigadas duas diferentes abordagens. Na primeira a substituição de grupos diamino presentes na estrutura da gatifloxacina ou moxifloxacina por 1,2-etanodiamina ou 1,3-propanodiamina N- alquiladas forneceu 12 novos compostos lipofílicos. Esses análogos fluoroquinolônicos foram preparados pela reação do difluoreto 13 com diferentes N-alquil-1,2- etanodiamina ou N-alquil-1,3-propanodiamina. A avaliação biológica in vitro contra o M. tuberculosis demonstrou que o composto 23 foi mais ativo que a moxifloxacina, a qual está atualmente em fase III de testes clínicos contra tuberculose. Afim de aproveitar o amplo espectro de atividade apresentado pelas fluoroquinolonas, os 12 derivados N- alquilados foram avaliados contra 15 outras linhagens de bactérias, incluindo espécies Gram-negativas e Gram-positivas de importância clínica e microbiológica. Os compostos 23 e 22 foram 10 e 16 vezes, respectivamente, mais ativos que a droga de referência gatifloxacina contra o M. Lentus. Contra o S. aureus os derivados 23 e 24 foram duas vezes mais ativos. Uma outra abordagem foi baseada na síntese de novos análogos da cipro-, gati- e moxifloxacina possuindo uma unidade carboidrato acoplada a essas fluoroquinolonas, seja através da amina livre das mesmas, seja pela condensação de diaminoaçúcares com o difluoreto 13. Nesta parte do trabalho a irradiação por micro ondas forneceu reações mais limpas, melhores rendimentos e menores tempos de reação que o uso do aquecimento convencional. A avaliação da ação desses compostos contra o M. tuberculosis foi realizada e, a fim de racionalizar a atividade observada, cálculos teóricos foram investigados para a cipro-, gati-, moxifloxacina e para os compostos 35 e 39. O capítulo 2 apresenta os resultados da pesquisa realizada no Institut de Chimie des Substances Naturelles-Centre National de la Recherche Scientifique (ICSN- CNRS)-França como parte do estágio doutoral. Esta parte descreve o desenvolvimento de uma nova rota sintética objetivando a síntese de novos derivados β-lactâmicos. Esta estratégia foi baseada na aziridinação intramolecular por transferência de nitreno do 5- O-sulfamoilbutenolídeo 57 catalisada por ródio, para fornecer o composto tricíclico 58. A abertura do anel aziridino foi realizada com várias aminas e solventes e os resultados foram otimizados fornecendo, em bons rendimentos, produtos de abertura regiosseletiva. A abertura do anel lactônico foi alcançada utilizando apenas metanol. A proteção/ativação do ciclo sulfamato foi feita com vários grupos protetores e os produtos foram obtidos em bons rendimentos. A abertura do ciclo sulfamato foi feita com diferentes nucleófilos fornecendo os respectivos α,β-diamino ésteres. O grupo amino presente na posição beta foi desprotegido e três tentativas para a etapa de lactamização foram feitas, mas o produto desejado não foi observado. Outros testes são necessários para obter êxito nessa última etapa. Os α,β-diamino ésteres extremamente funcionalizados, obtidos nessa parte do trabalho, podem servir como importantes intermediários em química orgânica, inclusive como precursores na síntese de β-lactamas.