Síntese de compostos funcionalizados e estudos mecanísticos teórico-experimentais envolvendo reações de amidação, rearranjo de steglich e reação de Passerini

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Castro, Pedro Pôssa de
• Orientador(a): Amarante , Giovanni Wilson
• Banca de defesa: Silveira Neto, Breno Amaro da , Correia, Carlos Roque Duarte , Pliego Junior, Josefredo Rodriguez , Bombonato, Fernanda Irene
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso embargado
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-graduação em Química
• Departamento: ICE – Instituto de Ciências Exatas
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Aminoácido; Azalactona; Isoxazolona; Rearranjo de steglich; Passerini; Amino acid; Azlactone; Isoxazolone; Steglich rearrangement
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
• Link de acesso: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/11655

A síntese de derivados de aminoácidos biologicamente ativos tem se mostrado uma área promissora da Química Orgânica. A primeira parte dessa tese descreve o desenvolvimento de uma metodologia livre de epimerização para o preparo de derivados de aminoácidos duplamente protegidos em rendimentos que variaram de 52 a 86%. Estudos mecanísticos por espectrometria de massas de alta resolução revelaram que não há a formação de um intermediário azalactona e permitiram a elucidação do mecanismo organocatalítico envolvido nessa transformação. Foi também realizado um estudo teórico a fim de compreender melhor o processo de formação de azalactonas, que revelou que o substituinte presente no aminoácido N-substituído de partida impacta diretamente na etapa de ciclização intramolecular devido a interações de dispersão com alguns dos intermediários e estados de transição. Investigou-se ainda por cálculos teóricos o processo de racemização de azalactonas, que indicou a provável existência de um caminho de reação mediado por base, com etapas de protonação/reprotonação e formação do enolato da azalactona. Os compostos sintetizados foram ainda avaliados quanto a sua atividade antimicrobiana contra Mycobacterium tuberculosis (com três derivados apresentando inibição de 90% das células bacterianas em concentrações inferiores a 20 μM e índices de seletividadade de até 3,5) e citotóxica em uma série de linhagens de células normais e tumorais (com o análogo mais ativo sendo capaz de inibir todas as linhagens tumorais testadas em concentrações próximas a 2,0 μM e apresentando índice de seletividade de 3,4). A segunda parte dessa tese descreve um exemplo de como a Química Teórica pode ser utilizada na predição e direcionamento de estudos experimentais. O perfil energético do rearranjo de Steglich em azalactonas foi investigado e permitiu um melhor entendimento dos fatores relacionados à regiosseletividade da reação, com o produto do rearranjo [1,3] sendo cinética e termodinamicamente favorável quando comparado ao produto do rearranjo [1,4]. Além disso, uso de um grupo volumoso na posição 4 do heterociclo foi capaz de inverter a regiosseletividade da reação, passando a favorecer preferencialmente a formação de produtos 2-substituídos. Na sequência foi realizada também a avaliação do rearranjo de Steglich em isoxazolonas. O produto N-substituído mostrou-se favorável do ponto de vista cinético quando comparado ao produto Csubstituído. Baseado nos resultados obtidos, uma proposta baseada na cinética de reação e na reversibilidade da formação do produto N-substituído foi elaborada e permitiu o preparo experimental regiosseletivo dos dois tipos de produtos. Por útimo, o terceiro capítulo descreve o primeiro relato de uma reação multicomponente assimétrica de Passerini utilizando a catálise assimétrica dirigida por contra-ânion quiral. Após a otimização das condições de reação, o produto desejado foi isolado em 75% de rendimento e 87% de e.e. A metodologia desenvolvida permitiu o uso de reagentes em concentrações praticamente estequiométricas entre si e de um curto tempo de reação. O mecanismo da reação foi investigado por cálculos teóricos e envolve a formação de intermediários nitrílio e imidato, além do rearranjo de Mumm. A formação catalisada do estereoisômero R do produto mostrou-se consideravelmente mais favorável. Entretanto, uma competição entre as reações na presença e ausência do catalisador dificulta o controle da estereosseletividade da reação.