A dinâmica transitória do nicho de macrófagos hepáticos durante a lesão hepática aguda torna o organismo susceptível a infecções sistêmicas

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Mateus Eustáquio de Moura Lopes
• Orientador(a): Gustavo Batista de Menezes
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular
• Departamento: ICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Células de Kupffer; Nicho de macrófagos; Lesão hepática aguda; Inflamação; Infecção sistêmica; Terapia celular
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/45751

As células de Kupffer são o principal componente imune do fígado, apresentado um posicionamento estratégico no interior nos capilares sinosóides fenestrados, o que permite um íntimo contato tanto com o sangue circulante quanto com o parênquima hepático. Essas células desempenham importantes funções, incluindo o metabolismo de ferro, a remoção de restos celulares e a eliminação de produtos derivados da microbiota e patógenos da circulação. Além disso, em processos inflamatórios, são responsáveis por limitar a lesão hepática e promover a resolução da inflamação. Uma diversidade de agentes pode causar processos inflamatórios no fígado, sendo a intoxicação por acetaminofeno uma das principais causas da lesão hepática aguda, que pode, em último caso, evoluir para uma falência hepática e levar o indivíduo à morte. Nesse caso, a inflamação hepática gerada afeta diretamente as células de Kupffer. Como consequência, a remoção de moléculas e microrganismos circulantes pode ficar prejudicada, causando uma janela de susceptibilidade a infecções sistêmicas, que são, justamente, responsáveis por boa parte da mortalidade dos pacientes que apresentam esse quadro. Visto a gravidade do problema, procuramos, nesse trabalho, entender a dinâmica das células de Kupffer na lesão hepática aguda induzida por sobredose de acetaminofeno. Observamos que nas fases iniciais, 12 e 24 horas após indução da lesão, há uma redução massiva na população de células de Kupffer nas áreas de necrose, decorrente da apoptose dessas células, o que promove abertura de um importante nicho. Em sequência, monócitos pró-inflamatórios infiltram o tecido, posicionando-se nas áreas de ausência de células de Kupffer. Ainda nessa fase aguda, observamos que o fígado é incapaz de remover as bactérias da circulação, tanto pela redução na população das células de Kupffer quanto pelo prejuízo funcional das células remanescentes. Além disso, os monócitos que infiltram no tecido também podem contribuir para esse fenótipo, uma vez que apresentam algumas vias de sinalização importantes para controle de patógenos suprimidas. Seguindo a cinética da lesão, os monócitos passam de pró-inflamatórios para um perfil pró-resolutivo 72 horas após a sobredose de acetaminofeno. Nesse fase, também são encontrados aglomerados de células de Kupffer em proliferação próximo às áreas de lesão, sugerindo que tanto as células remanescentes em multiplicação quanto os monócitos infiltrantes ocupam o nicho disponível. Esse período é acompanhado de uma recuperação da capacidade hepática de controle bacteriano, indicando que o retorno adequado do nicho das células de Kupffer é essencial para controle de quadros infecciosos durante a lesão hepática aguda. Assim, visando acelerar esse processo, empregamos a terapia celular com macrófagos derivados de medula óssea. Os macrófagos administrados alcançam o fígado, onde são responsáveis por promover a redução das áreas de necrose, a mudança no perfil dos monócitos já na fase aguda da lesão e aumento da capacidade hepática de remover bactérias da circulação. Em conjunto, nossos dados sugerem que a alteração no nicho ocupado pelas células de Kupffer pode explicar a susceptibilidade a infecções sistêmicas e que sua modulação através da terapia celular constitui uma abordagem terapêutica interessante para melhorar o quadro na lesão hepática aguda.