Synthesis of natural butenolides and analogs

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Jaime Alejandro Martínez Acosta
• Orientador(a): Luiz Claudio de Almeida Barbosa
• Banca de defesa: Sergio Pinheiro, Julio Cezar Pastre, Diogo Montes Vidal, Ricardo Jose Alves
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: atividades antitumorais e antibióticas; Enhygromyxa salina; produtos naturais; atividade biológica; antibacterianos; lactonas; rubrolídeos; condensação aldólica; catalisador de rutênio; Butenolídeos
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-B5MRE8

Os butenolídeos representam uma grande família de y-lactonas, as quais têm uma subunidade comum conhecida como furan-2(5H)-ona a qual é muito diversificada em produtos naturais. Essas lactonas são encontradas em muitas fontes naturais e estão associadas com uma grande variedade de atividades biológicas, incluindo antibiótica, anti-inflamatória, anticâncer, fitotóxica, inseticida, entre outras. Além disso, esses compostos são muito usados como modelos de outros materiais sintéticos apresentando potencial farmacológico e industrial. Os rubrolídeos são uma subfamília dos butenolídeos de origem marinha. Esses compostos estão constituídos por uma estrutura 4-aril-5-benzilidenofuran2(5H)-ona poli substituída. Diversas sínteses totais e estudos de atividade biológica têm sido descritos na literatura, incluindo trabalhos sobre rubrolídeos citotóxicos, bactericidas e inibidores da fotossíntese. A primeira parte desse trabalho apresenta a síntese concisa e eficiente de dois desses produtos naturais, os rubrolídeos B e K. As principais etapas da síntese incluem: (i) síntese do 4-arilfuran-2(5H)-ona por meio de um acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura; (ii) condensanção aldólica viníloga entre os derivados sililoxifuranos e aldeídos; e (iii) bromação/desmetilação regiosseletiva, levando à funcionalização dos anéis aromáticos. A metodologia desenvolvida permitiu a síntese dos rubrolídeos B e K em três a quatro etapas com 41% e 37% de rendimento global, respetivamente. Adicionalmente, outro tipo de butenolídeo, conhecido como tetronamida, tem adquirido muito interesse sintético. Sua estrutura central caracterizada pela 4-aminofuran-2(5H)-ona, e esta é muito usada como modelo no desenvolvimento de agroquímicos e antibacterianos de amplo espectro. A basidalina é a primeira e a única tetronamidas de origem natural reportada. Esse composto de origem fúngico é derivado do (Z)-4-amino-5- (formilmetilen)furan-2(5H)-ona, e possui atividades antitumorais e antibióticas. Essa estrutura é simples, mas muito funcionalizada, o que tem levado a diversas tentativas de síntese, mas até então, nenhuma havia obtido total sucesso. Portanto, a segunda parte desse trabalho descreve a primeira síntese total da basidalina. A principais etapas incluem: (i) condensação aldólica viníloga régio e estéreocontrolada, formando o intermediário chave (Z)-4-bromo-5-((1,3-ditiano2-il)metilen)butenolídeo, e iniciando do 2-formil-1,3-ditiano e do 4-bromo-2- triisopropolsililoxifurano; (ii) adição do grupo 4-amino por meio da reação de adição/eliminação aza-Michael; e (iii) remoção do grupo tioacetal como etapa final. A síntese da basidalina foi concluída em cinco etapas com 39% de rendimento global. Os enhygrolídeos são uma nova classe de butenolídeos polifuncionalizados, encontrados na mixobactéria marinha Enhygromyxa salina. Sua estrutura está muito relacionada com os compostos biologicamente ativos, nostoclídeos e cadiolídeos, cujas sínteses foram largamente reportadas. A terceira parte desse trabalho mostra a primeira síntese do escasso enhygrolídeo A. As principais etapas incluem (i) adição do grupo [alfa]-benzila por meio de alquilação redutiva organocatalítica, (ii) introdução do substituinte ß-alquila através de uma metodologia eficiente e verde de acoplamento cruzado sp2-sp3 catalisada por ferro junto com reagentes de Grignard; e (iii) condensação aldólica viníloga para obter a característica estrutura (Z)-y-benzilidenfuran-2(5H)-ona. Além da brevidade e a confiabilidade desse processo ambientalmente seguro, essa síntese demonstrou a capacidade dos pivalatos de butenolídeos em reações de acoplamento cruzado. Essa síntese foi realizada em cinco etapas e 54% de rendimento global. Rubrolídeos e tetronamidas naturais e sintéticas são uma classe relevante de butenolídeos biologicamente ativos, permitindo o desenvolvimento de diversos derivados com propriedades importantes incluindo herbicida e anticâncer. No capítulo final desse trabalho são descritos os procedimentos que envolvem a síntese e o estudo das atividades herbicidas e cianobactericidas de análogos ß-azarubrolídeos ou y-alquilidentetronamidas. As etapas mais importantes incluem: (i) protocolo de reação aldólica syn-diasteroespecífica levando a tetronamidas de adição aldólica, iniciando de N-arilbutenolídeos e aldeídos aromáticos; e (ii) reação de desidratação otimizada para obter os derivados y-alquilidenbutenolídeos. Contudo, somente três derivados y- benzilidenos não substituídos e com substituição simples no anel aromático tais como 2-Cl e 3-NO2 forneceram resultados satisfatórios. Apesar disso, os ensaios de inibição da fotossíntese e do crescimento de cianobactéria de todos os produtos finais e precursores foram realizados. Os derivados insaturados não apresentaram bons resultados, obtendo IC50 >180 µM e >150 µM, respetivamente. Todo o contrário com os seus precursores, os quais mostraram resultados mais promissores, principalmente quando possuíam grupos bifenilas na sua estrutura, mostrando um moderado IC50 = 58.4 µM para a atividade herbicida e uma importante atividade cianobactericida com IC50 = 2.8 µM. Por conseguinte, um total de 20 análogos de 4-amino-5-(hidroxi(aril)metil)furan2(5H)-onas foram produzidos em 51%-100% de rendimento com dr(syn:anti) de 56:44 até >99:1. Posteriormente, esses foram testados para as mesmas atividades. A atividade herbicida foi moderada, diferentemente da cianobactericida que mostrou que 5 derivados das bifenilas possuíam excelente IC50 = 1.3 - 5.1 µM. Uma vez que os produtos de adição aldólica são obtidos como misturas racêmicas, foi realizado uma abordagem sintética enantioseletiva para esse tipo de tetronamidas. Esse foi realizado mediante dois etapas: (i) oxidação dos produtos de adição; e (ii) um protocolo de transferência de hidrogênio assimétrica usando um catalisador de rutênio "atado" (Ru-teth-cat). Inicialmente, o análogo N-arilbutenolídeo testado na reação de oxidação não ofereceu um produto estável. Por sua vez, o uso de ß-pirrolidinbutenolídeos mais robustos renderam melhores resultados, produzindo os enantiômeros syn de tetronamidas aldólicas com rendimentos de 96% e ee = 87% usando o (R,R)-Ru-teth-cat e 89% e ee = 80% usando o (S,S)-Ru-teth-cat, para as espécies dexorotatórias e levorotatórias, respetivamente.