Estudo do perfil farmacológico de novos complexos metálicos de hidrazonas derivadas de piridina e imidazóis

• Ano de defesa: 2012
• Autor(a) principal: Angel Amado Recio Despaigne
• Orientador(a): Heloisa de Oliveira Beraldo
• Banca de defesa: Ernesto Schulz Lang, Nicolas Adrian Rey, Cynthia Peres Demichelli, Tiago Antonio da Silva Brandao
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: Piridina; Atividade antifúngica; Química bioinorgânica; Química inorgânica; Imidazóis; Compostos metálico
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-8ZBUS8

No presente trabalho foi feita a síntese e a caracterização estrutural de hidrazonas derivadas de piridina e de imidazol. Foram também obtidos complexos das hidrazonas derivadas de piridina com zinco(II), cobre(II) e estanho(IV). O perfil farmacológico das hidrazonas e seus complexos metálicos foi investigado. Foram obtidas doze hidrazonas derivadas de imidazol e as estruturas cristalinas de quatro compostos foram determinadas. Foi avaliada a atividade antibacteriana dos derivados de imidazol frente a bactérias Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, mas os compostos não apresentaram atividade apreciável. Foi também avaliada a atividade antifúngica, dos compostos frente aos fungos filamentosos, Cladosporium cladosporioides, Aspergillus flavus e contra leveduras Candida albicans e Candida glabrata. 4(5)imidazol-carboxaldeído-benzoilhidrazona [4(5)ImPh], 4(5)imidazol-carboxaldeído-paranitro-benzoilhidrazona [4(5)ImpNO2Ph] e 4-(imidazol-1-il)acetofenona-para-nitrobenzoilhidrazona [4ImAcpNO2Ph] foram muito ativos frente a C. glabrata, com valores de concentração inibitória de 50% do crescimento (CIM50) menores que os da nistatina, fármaco de controle. 4(5)imidazol-carboxaldeído-para-cloro-benzoilhidrazona [4(5)ImpClPh] e [4(5)ImpNO2Ph] mostraram alta atividade frente a C. cladosporioides. Os resultados sugerem que a presença de substituintes retiradores de elétrons na posição para do anel fenila favorece a atividade nos compostos estudados. Foram obtidas dez hidrazonas derivadas de piridina, sendo duas de 2-formilpiridina, quatro de 2-acetilpiridina e quatro de 2-benzoilpiridina. As estruturas cristalinas de cinco desses compostos foram determinadas. As hidrazonas apresentaram equilíbrio isomérico Z e E em solução, onde o isômero E está em maior proporção nos derivados de 2-formilpiridina e 2-acetilpiridina, e o isômero Z é o majoritário para as hidrazonas derivadas de 2-benzoilpiridina. Esses compostos apresentaram uma atividade antifúngica significativa frente a todos os microorganismos testados, com valores de CIM da mesma ordem ou inferior aos dos fármacos de controle (nistatina e fluconazol). Além disso, essas hidrazonas apresentaram atividade citotóxica contra células de gliobastoma U87 (que expressam a proteína pro-apoptótica p53) e T98 (que expressam a proteína p53 mutante) com valores de IC50 na ordem de nanomolar, com bons índices terapêuticos. Cinco compostos mostraram-se mais ativos que o fármaco de controle (etoposídeo). Estudos SAR sugerem que propriedades estéreo-eletrônicas influenciam a atividade citotóxica das hidrazonas contra as células estudadas. Em geral, as hidrazonas derivadas de 2-acetipiridina mostraram melhor perfil farmacológico por serem mais ativas tanto frente aos microorganismos como frente às células tumorais. Foram obtidos complexos de zinco(II) e cobre(II) das hidrazonas derivadas de piridina. Os complexos de zinco(II) são do tipo [Zn(HL)Cl2], onde o ligante neutro encontra-se coordenado ao metal de forma tridentada na configuração E. Seis compostos tiveram suas estruturas cristalinas determinadas. Neste caso a coordenação não fez melhorar a atividade antimicrobiana dos ligantes. Os compostos de cobre(II) apresentaram dois tipos de estruturas, [Cu(HL)Cl2] e [Cu(L)Cl]. Nos primeiros, a hidrazona neutra se liga ao metal de forma tridentada juntamente com dois íons cloreto e nos últimos a hidrazona coordena-se sob a forma aniônica juntamente com um íon cloreto. De modo geral, observou-se uma melhoria da atividade antimicrobiana pela coordenação ao cobre(II). Os melhores resultados foram obtidos para os complexos [Cu(L)Cl] em que HL = 2-acetilpiridina-para-clorofenilhidrazona e HL = 2-benzoilpiridina-paraclorofenilhidrazona frente a C. albicans os quais apresentaram valores de CIM menores que o fluconazol. Os complexos de cobre(II) apresentaram atividade citotóxica superior às das hidrazonas livres frente às células de glioblastoma U87. Estudos de interação com DNA mostraram duas formas diferentes de interação. Três compostos apresentaram um perfil típico de intercalação enquanto seis compostos interagem provavelmente por outro mecanismo. Foram obtidos doze complexos de estanho(IV) das hidrazonas derivadas de piridina, de formula geral [RSn(HL)Cl2] em que R = n-butil ou R = fenil. Em todos os casos, uma molécula de hidrazona aniônica se liga ao átomo central de modo tridentado, juntamente a um grupo felina ou butila, e dois íons cloreto. As estruturas cristalinas de sete desses compostos foram determinadas. Os complexos organoestânicos apresentaram maior atividade antifúngica que os ligantes livres frente a A. flavus, C. glabrata e C. albicans, com menores valores de CIM que a nistatina e o fluconazol. Os complexos de estanho(IV) apresentaram fluorescência, com valores de rendimento quântico na ordem do sulfato de quinina em meio aquoso. Além disso, um aumento da intensidade de fluorescência foi observado com a adição de um surfactante micelar na solução. Esse resultado é interessante porque possibilitaria uma posterior aplicação desses compostos como marcadores fluorescentes.