Investigação de componentes relacionados ao sistema endócrino vitamina D na próstata de ratos durante o envelhecimento
Ano de defesa: | 2020 |
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Tipo de documento: | Tese |
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Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Minas Gerais
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Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular
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Palavras-chave em Português: | |
Link de acesso: | http://hdl.handle.net/1843/34332 https://orcid.org/0000-0002-4473-3340 |
Resumo: | Evidências experimentais e epidemiológicas têm atribuído ao metabólito ativo da vitamina D, o 1α,25(OH)2D ou calcitriol, um papel protetor contra o desenvolvimento e progressão do câncer de próstata, uma desordem proliferativa que afeta 1 a cada 6 homens acima dos 65 anos de idade. Entretanto, pouco se sabe sobre a distribuição e possível variação idade-dependente dos componentes associados à via de sinalização da vitamina D no tecido prostático. Portanto, o presente trabalho teve como objetivo caracterizar o padrão de expressão do receptor de vitamina D (VDR) e seu parceiro RXR, bem como das enzimas-chave envolvidas com a síntese (CYP27B1) e degradação (CYP24A1) do calcitriol na próstata, desde a fase adulta até a senescência. Por meio da utilização de um modelo animal que recapitula com fidelidade o processo de carcinogênese prostática com o avançar da idade em associação ao emprego combinatório de técnicas histológicas, de biologia molecular e análise de imagens, nós mostramos que a próstata é um órgão sensível ao calcitriol e capaz de metabolizá-lo localmente, uma vez que ambas enzimas e receptores avaliados estão altamente expressos no epitélio da glândula. Entretanto, à medida que os animais envelheceram, uma drástica redução no número de células positivas e na imunoreatividade para VDR, RXR e CYP27B1 foi detectada na próstata, ocorrendo restrita tanto a ácinos e ductos atróficos, hiperplásicos e metaplásicos, quanto naqueles acometidos por lesões pré-malignas e adenocarcinomas. Em contraste, a expressão de CYP24A1 aumentou com o avançar da idade e manteve-se acentuada inclusive nas áreas de alterações histopatológicas. Esse intricado desbalanço entre os níveis de CYP27B1 e CYP24A1 foram associados a uma biodisponibilidade reduzida de calcitriol na próstata senil, o que somado à redução da expressão de VDR e RXR, limita ainda mais a conhecida ação anti-proliferativa mediada pela sinalização da vitamina D nas células da próstata. Essa evidência foi corroborada pelo aumento da atividade proliferativa celular exatamente nas regiões em que a maquinaria de síntese e reposta ao calcitriol teve sua expressão inibida. Juntos, nossos resultados destacam um conjunto de modificação ao longo do envelhecimento com alto potencial de prejudicar os efeitos protetores mediados pela sinalização de vitamina D na próstata e assim favorecer o surgimento de alterações histopatológicas que pertubam a homeostase tecidual e podem inclusive progredir para tumores. |
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Cleida Aparecida de Oliveirahttp://lattes.cnpq.br/2412517319305573Catarina Segreti PortoSérgio Luiz FelisbinoGuilherme Mattos Jardim CostaJosé Carlos Nogueirahttp://lattes.cnpq.br/0802125932171236Gabriel Henrique Campolina Silva2020-10-30T18:12:32Z2020-10-30T18:12:32Z2020-08-21http://hdl.handle.net/1843/34332https://orcid.org/0000-0002-4473-3340Evidências experimentais e epidemiológicas têm atribuído ao metabólito ativo da vitamina D, o 1α,25(OH)2D ou calcitriol, um papel protetor contra o desenvolvimento e progressão do câncer de próstata, uma desordem proliferativa que afeta 1 a cada 6 homens acima dos 65 anos de idade. Entretanto, pouco se sabe sobre a distribuição e possível variação idade-dependente dos componentes associados à via de sinalização da vitamina D no tecido prostático. Portanto, o presente trabalho teve como objetivo caracterizar o padrão de expressão do receptor de vitamina D (VDR) e seu parceiro RXR, bem como das enzimas-chave envolvidas com a síntese (CYP27B1) e degradação (CYP24A1) do calcitriol na próstata, desde a fase adulta até a senescência. Por meio da utilização de um modelo animal que recapitula com fidelidade o processo de carcinogênese prostática com o avançar da idade em associação ao emprego combinatório de técnicas histológicas, de biologia molecular e análise de imagens, nós mostramos que a próstata é um órgão sensível ao calcitriol e capaz de metabolizá-lo localmente, uma vez que ambas enzimas e receptores avaliados estão altamente expressos no epitélio da glândula. Entretanto, à medida que os animais envelheceram, uma drástica redução no número de células positivas e na imunoreatividade para VDR, RXR e CYP27B1 foi detectada na próstata, ocorrendo restrita tanto a ácinos e ductos atróficos, hiperplásicos e metaplásicos, quanto naqueles acometidos por lesões pré-malignas e adenocarcinomas. Em contraste, a expressão de CYP24A1 aumentou com o avançar da idade e manteve-se acentuada inclusive nas áreas de alterações histopatológicas. Esse intricado desbalanço entre os níveis de CYP27B1 e CYP24A1 foram associados a uma biodisponibilidade reduzida de calcitriol na próstata senil, o que somado à redução da expressão de VDR e RXR, limita ainda mais a conhecida ação anti-proliferativa mediada pela sinalização da vitamina D nas células da próstata. Essa evidência foi corroborada pelo aumento da atividade proliferativa celular exatamente nas regiões em que a maquinaria de síntese e reposta ao calcitriol teve sua expressão inibida. Juntos, nossos resultados destacam um conjunto de modificação ao longo do envelhecimento com alto potencial de prejudicar os efeitos protetores mediados pela sinalização de vitamina D na próstata e assim favorecer o surgimento de alterações histopatológicas que pertubam a homeostase tecidual e podem inclusive progredir para tumores.A growing body of experimental and epidemiological evidence has addressed to the active metabolite of vitamin D, the 1α,25(OH)2D or calcitriol, a protective role against the development and progression of prostate cancer, a proliferative disorder that affects 1 in every 6 men over 65 years old. However, little is known about the distribution and putative age-dependent variation of vitamin D signaling related components in the prostatic tissue. Therefore, the present study aimed to characterize the expression pattern of the vitamin D receptor (VDR) and its heterodimeric partner RXR, as well as the key enzymes involved with the synthesis (CYP27B1) and degradation (CYP24A1) of calcitriol in the prostate, from adulthood to senility. By using an animal model that faithfully recapitulates the carcinogenesis process taking place in the prostate with advancing age and the combinatory implement of histological techniques, molecular biology and image analyses, we showed that the prostate is sensitive to calcitriol and capable to metabolize it locally, since both target enzymes and receptors were expressed at high levels in the glandular epithelium. However, as the animals aged, a drastic reduction in the number of positive cells and immunoreactivity for VDR, RXR, and CYP27B1 was detected in the prostatic tissue, occurring restricted to ducts and acini exhibiting atrophies, hyperplasia and metaplasias, as well as to those affected by premalignant lesions and adenocarcinomas. On the other hand, the CYP24A1 expression significantly increased with advancing age and remained sharply even in those histopathological altered areas. This intricate imbalance between the levels of CYP27B1 and CYP24A1 was associated with reduced bioavailability of calcitriol in the senile prostate, which in addition to decreased expression of VDR and RXR expression, further limits the classic anti-proliferative action mediated by vitamin D signaling in prostate cells. This evidence was corroborated by the increased proliferative activity at sites where the factors implicated with calcitriol synthesis and responsiveness had its expression inhibited. Taken together, our results highlight a set of modifications over the course of aging with a high potential to impair the protective effects of vitamin D signaling on the prostate, thereby favoring the arising of histopathological alterations that disturb tissue homeostasis and may even progress to cancer.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Biologia CelularUFMGBrasilICB - DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIAPróstataEnvelhecimentoVitamina DReceptores de calcitriolReceptores x retinoide25-hidroxivitamina D3 1-alfa-hidroxilaseVitamina D3 24-hidroxilaseVitamina DPróstataEnvelhecimentoRato WistarInvestigação de componentes relacionados ao sistema endócrino vitamina D na próstata de ratos durante o envelhecimentoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTESE GHCS final.pdfTESE GHCS final.pdfapplication/pdf36493522https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/34332/1/TESE%20GHCS%20final.pdf1a5e0b9674fc06d5e6da69c23180f5bbMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82119https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/34332/2/license.txt34badce4be7e31e3adb4575ae96af679MD521843/343322020-10-30 15:12:32.515oai:repositorio.ufmg.br:1843/34332TElDRU7Dh0EgREUgRElTVFJJQlVJw4fDg08gTsODTy1FWENMVVNJVkEgRE8gUkVQT1NJVMOTUklPIElOU1RJVFVDSU9OQUwgREEgVUZNRwoKQ29tIGEgYXByZXNlbnRhw6fDo28gZGVzdGEgbGljZW7Dp2EsIHZvY8OqIChvIGF1dG9yIChlcykgb3UgbyB0aXR1bGFyIGRvcyBkaXJlaXRvcyBkZSBhdXRvcikgY29uY2VkZSBhbyBSZXBvc2l0w7NyaW8gSW5zdGl0dWNpb25hbCBkYSBVRk1HIChSSS1VRk1HKSBvIGRpcmVpdG8gbsOjbyBleGNsdXNpdm8gZSBpcnJldm9nw6F2ZWwgZGUgcmVwcm9kdXppciBlL291IGRpc3RyaWJ1aXIgYSBzdWEgcHVibGljYcOnw6NvIChpbmNsdWluZG8gbyByZXN1bW8pIHBvciB0b2RvIG8gbXVuZG8gbm8gZm9ybWF0byBpbXByZXNzbyBlIGVsZXRyw7RuaWNvIGUgZW0gcXVhbHF1ZXIgbWVpbywgaW5jbHVpbmRvIG9zIGZvcm1hdG9zIMOhdWRpbyBvdSB2w61kZW8uCgpWb2PDqiBkZWNsYXJhIHF1ZSBjb25oZWNlIGEgcG9sw610aWNhIGRlIGNvcHlyaWdodCBkYSBlZGl0b3JhIGRvIHNldSBkb2N1bWVudG8gZSBxdWUgY29uaGVjZSBlIGFjZWl0YSBhcyBEaXJldHJpemVzIGRvIFJJLVVGTUcuCgpWb2PDqiBjb25jb3JkYSBxdWUgbyBSZXBvc2l0w7NyaW8gSW5zdGl0dWNpb25hbCBkYSBVRk1HIHBvZGUsIHNlbSBhbHRlcmFyIG8gY29udGXDumRvLCB0cmFuc3BvciBhIHN1YSBwdWJsaWNhw6fDo28gcGFyYSBxdWFscXVlciBtZWlvIG91IGZvcm1hdG8gcGFyYSBmaW5zIGRlIHByZXNlcnZhw6fDo28uCgpWb2PDqiB0YW1iw6ltIGNvbmNvcmRhIHF1ZSBvIFJlcG9zaXTDs3JpbyBJbnN0aXR1Y2lvbmFsIGRhIFVGTUcgcG9kZSBtYW50ZXIgbWFpcyBkZSB1bWEgY8OzcGlhIGRlIHN1YSBwdWJsaWNhw6fDo28gcGFyYSBmaW5zIGRlIHNlZ3VyYW7Dp2EsIGJhY2stdXAgZSBwcmVzZXJ2YcOnw6NvLgoKVm9jw6ogZGVjbGFyYSBxdWUgYSBzdWEgcHVibGljYcOnw6NvIMOpIG9yaWdpbmFsIGUgcXVlIHZvY8OqIHRlbSBvIHBvZGVyIGRlIGNvbmNlZGVyIG9zIGRpcmVpdG9zIGNvbnRpZG9zIG5lc3RhIGxpY2Vuw6dhLiBWb2PDqiB0YW1iw6ltIGRlY2xhcmEgcXVlIG8gZGVww7NzaXRvIGRlIHN1YSBwdWJsaWNhw6fDo28gbsOjbywgcXVlIHNlamEgZGUgc2V1IGNvbmhlY2ltZW50bywgaW5mcmluZ2UgZGlyZWl0b3MgYXV0b3JhaXMgZGUgbmluZ3XDqW0uCgpDYXNvIGEgc3VhIHB1YmxpY2HDp8OjbyBjb250ZW5oYSBtYXRlcmlhbCBxdWUgdm9jw6ogbsOjbyBwb3NzdWkgYSB0aXR1bGFyaWRhZGUgZG9zIGRpcmVpdG9zIGF1dG9yYWlzLCB2b2PDqiBkZWNsYXJhIHF1ZSBvYnRldmUgYSBwZXJtaXNzw6NvIGlycmVzdHJpdGEgZG8gZGV0ZW50b3IgZG9zIGRpcmVpdG9zIGF1dG9yYWlzIHBhcmEgY29uY2VkZXIgYW8gUmVwb3NpdMOzcmlvIEluc3RpdHVjaW9uYWwgZGEgVUZNRyBvcyBkaXJlaXRvcyBhcHJlc2VudGFkb3MgbmVzdGEgbGljZW7Dp2EsIGUgcXVlIGVzc2UgbWF0ZXJpYWwgZGUgcHJvcHJpZWRhZGUgZGUgdGVyY2Vpcm9zIGVzdMOhIGNsYXJhbWVudGUgaWRlbnRpZmljYWRvIGUgcmVjb25oZWNpZG8gbm8gdGV4dG8gb3Ugbm8gY29udGXDumRvIGRhIHB1YmxpY2HDp8OjbyBvcmEgZGVwb3NpdGFkYS4KCkNBU08gQSBQVUJMSUNBw4fDg08gT1JBIERFUE9TSVRBREEgVEVOSEEgU0lETyBSRVNVTFRBRE8gREUgVU0gUEFUUk9Dw41OSU8gT1UgQVBPSU8gREUgVU1BIEFHw4pOQ0lBIERFIEZPTUVOVE8gT1UgT1VUUk8gT1JHQU5JU01PLCBWT0PDiiBERUNMQVJBIFFVRSBSRVNQRUlUT1UgVE9ET1MgRSBRVUFJU1FVRVIgRElSRUlUT1MgREUgUkVWSVPDg08gQ09NTyBUQU1Cw4lNIEFTIERFTUFJUyBPQlJJR0HDh8OVRVMgRVhJR0lEQVMgUE9SIENPTlRSQVRPIE9VIEFDT1JETy4KCk8gUmVwb3NpdMOzcmlvIEluc3RpdHVjaW9uYWwgZGEgVUZNRyBzZSBjb21wcm9tZXRlIGEgaWRlbnRpZmljYXIgY2xhcmFtZW50ZSBvIHNldSBub21lKHMpIG91IG8ocykgbm9tZXMocykgZG8ocykgZGV0ZW50b3IoZXMpIGRvcyBkaXJlaXRvcyBhdXRvcmFpcyBkYSBwdWJsaWNhw6fDo28sIGUgbsOjbyBmYXLDoSBxdWFscXVlciBhbHRlcmHDp8OjbywgYWzDqW0gZGFxdWVsYXMgY29uY2VkaWRhcyBwb3IgZXN0YSBsaWNlbsOnYS4KCg==Repositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2020-10-30T18:12:32Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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