Síntese de derivados 1,2,3-triazólicos de isocumarinas e 3,4-diidroisocumarinas com potencial atividade antimalárica in vitro

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2020
Autor(a) principal: Lucas da Silva Santos lattes
Orientador(a): Rosemeire Brondi Alves lattes
Banca de defesa: Adilson David da Silva, Diogo Teixeira Carvalho, Ângelo de Fátima, Cleiton Moreira da Silva
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Química
Departamento: ICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
País: Brasil
Palavras-chave em Português:
Isocumarina
3,4-diidroisocumarina
Atividade biológica
Malária
Plasmodium falciparum
Isocoumarin
3,4-dihydroisocoumarin
Biological activity
Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/35855
Resumo: Esse trabalho envolveu a síntese de compostos das classes das isocumarinas, das 3,4-diidroisocumarinas e dos 1,2,3-triazóis objetivando a obtenção de substâncias com atividade antimalárica. Foram sintetizados 31 novos compostos envolvendo uma hibridização inédita entre isocumarinas/3,4-diidroisocumarinas e 1,2,3-triazóis. Os híbridos foram obtidos via cicloadição 1,3-dipolar, catalisada por cobre (I), entre azidas (derivadas de isocumarinas ou de 3,4-diidroisocumarina) e alcinos terminais (derivados de álcoois benzílicos comerciais). A síntese das isocumarinas envolveu o acoplamento de Castro-Stephens como etapa chave e a das 3,4-diidroisocumarinas, uma redução com boridreto de sódio. Os novos compostos híbridos triazólicos obtidos foram submetidos a testes para avaliação de sua atividade antimalárica in vitro contra duas cepas do Plasmodium falciparum: uma sensível (3D7) e outra resistente (W2) à cloroquina. A grande maioria dos compostos testados foi ativa [valores de CI50 na faixa de 0,68 a 2,89 μM (cepa W2) e 0,79 a 2,07 μM (cepa 3D7)], demonstrando o grande potencial da nova classe como protótipos para o desenvolvimento de substâncias antimaláricas. Além desses compostos, foram também sintetizadas 22 novas substâncias: 11 derivadas de isocumarinas e 11 derivadas de 3,4-diidroisocumarinas. As rotas de síntese utilizadas para a obtenção desses compostos apresentaram rendimentos globais que variaram de 22 a 55%.
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A síntese das isocumarinas envolveu o acoplamento de Castro-Stephens como etapa chave e a das 3,4-diidroisocumarinas, uma redução com boridreto de sódio. Os novos compostos híbridos triazólicos obtidos foram submetidos a testes para avaliação de sua atividade antimalárica in vitro contra duas cepas do Plasmodium falciparum: uma sensível (3D7) e outra resistente (W2) à cloroquina. A grande maioria dos compostos testados foi ativa [valores de CI50 na faixa de 0,68 a 2,89 μM (cepa W2) e 0,79 a 2,07 μM (cepa 3D7)], demonstrando o grande potencial da nova classe como protótipos para o desenvolvimento de substâncias antimaláricas. Além desses compostos, foram também sintetizadas 22 novas substâncias: 11 derivadas de isocumarinas e 11 derivadas de 3,4-diidroisocumarinas. As rotas de síntese utilizadas para a obtenção desses compostos apresentaram rendimentos globais que variaram de 22 a 55%.This work reports the synthesis of a new class of 3,4-dihydroisocoumarins and 1,2,3-triazoles to obtain substances with biological activities. Thirty-one compounds were synthesized by an unprecedented hybridization of isocoumarins/3,4- dihydroisocoumarins with 1,2,3-triazoles. These hybrids were obtained via a copper catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition between azides (derived from isocoumarins or 3,4-dihydroisocoumarine) and terminal alkynes (derived from commercial benzyl alcohols). The isocoumarins were prepared using a Castro Stephens coupling as a key step of the synthetic route. The 3,4-dihydroisocoumarines were synthesized by the reduction of their corresponding synthetic precursors with sodium borohydride. The antimalarial activity of the novel hybrid compounds was evaluated in vitro against two strains of Plasmodium falciparum: the 3D7, sensitive to chloroquine, and the W2 resistant to chloroquine. The majority of the tested compounds were active [IC50 values in the range of 0.68 to 2.89 μM (strain W2) and 0.79 to 2.07 μM (strain 3D7)],], demonstrating their great potential as prototypes for the development of new substances with antimalarial activity. Besides, 22 new substances were also synthesized: 11 derived of them prepared from isocoumarins, and 11 derived from 3,4-dihydroisocoumarins. The synthesis routes used to obtain these compounds showed global yields that ranged from 22 to 55%.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorOutra AgênciaporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUFMGBrasilICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICAQuímica orgânicaCumarinasTriazóisAntimaláricosPlasmodium falciparumIsocumarina3,4-diidroisocumarinaAtividade biológicaMaláriaPlasmodium falciparumIsocoumarin3,4-dihydroisocoumarinBiological activitySíntese de derivados 1,2,3-triazólicos de isocumarinas e 3,4-diidroisocumarinas com potencial atividade antimalárica in vitroSynthesis of 1,2,3-triazolic derivatives of isocoumarins and 3,4-dihydroisocoumarins with potential biological activityinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTese_Lucas.pdfTese_Lucas.pdfapplication/pdf19997334https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/35855/1/Tese_Lucas.pdfcae5ce1a8b2e758aa7e3c4bded76b590MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82119https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/35855/2/license.txt34badce4be7e31e3adb4575ae96af679MD521843/358552021-04-28 18:07:31.498oai:repositorio.ufmg.br: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Repositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2021-04-28T21:07:31Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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Lucas da Silva Santos
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Plasmodium falciparum
Isocoumarin
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