O uso de um selenilindol na busca pela felicidade
Ano de defesa: | 2020 |
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Tipo de documento: | Tese |
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Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Pelotas
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Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia
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Departamento: |
Centro de Desenvolvimento Tecnológico
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País: |
Brasil
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Palavras-chave em Português: | |
Área do conhecimento CNPq: | |
Link de acesso: | http://guaiaca.ufpel.edu.br/handle/prefix/8856 |
Resumo: | A depressão é o transtorno psiquiátrico mais prevalente no mundo, afetando aproximadamente 300 milhões de pessoas. A patofisiologia desse transtorno ainda não foi completamente elucidada, possivelmente por ser multifatorial e heterogênea. No entanto, evidências sugerem que a disfunção na neurotransmissão monoaminérgica e glutamatérgica, hiperativação do eixo hipotálamo-ituitáriaadrenal, inflamação e estresse oxidativo estão associados com as alterações comportamentais observadas nos pacientes. Apesar da relevância socioeconômica, 40% dos pacientes depressivos não apresentam melhora sintomatológica com os medicamentos disponíveis. Dessa forma, considerando o caráter multifatorial da depressão e a necessidade de tratamentos mais eficientes, torna-se clara a importância da procura por moléculas multialvo com efeito antidepressivo. Estudos iniciais realizados pelo nosso grupo de pesquisa reportaram que o composto 3-[(4-clorofenil)selenil]-1-metil-1H-indol (CMI) apresentou efeito antioxidante e protegeu camundongos contra o comportamento tipo-depressivo induzido pela inflamação. Essa molécula de caráter híbrido, combina os efeitos farmacológicos do átomo de selênio com o grupo indólico. Assim, a necessidade de fármacos mais eficientes para a depressão aliada ao promissor efeito do CMI nos impulsionou a aprofundar o conhecimento a respeito da capacidade do CMI em reverter o comportamento tipodepressivo em diferentes modelos animais. No capítulo 1 desta tese, descreveu-se o potencial do CMI em neutralizar oxidantes derivados da inflamação. No capítulo 2, explorou-se a capacidade do CMI em reverter o comportamento tipo-depressivo em camundongos submetidos ao estresse agudo de restrição, e sua capacidade de reverter a neuroinflamação e o estresse oxidativo nos córtex pré-frontais e hipocampos dos camundongos. No capítulo 3, investigou-se a capacidade do CMI em reverter o comportamento tipo-depressivo e tipo-ansiogênico induzido pela inflamação aguda, através da modulação do sistema serotoninérgico. No capítulo 4, observou-se que o CMI reverteu o comportamento tipo-depressivo e o déficit cognitivo em camundongos portadores de tumor mamário, através da modulação do estresse nitrooxidativo e da neuroinflamação. No capítulo 5, constatou-se que o efeito tipoantidepressivo e tipo-ansiolítico do CMI depende da ativação da via do BDNF/mTOR. No capítulo 6, descobriu-se que o CMI melhorou o comportamento tipo-depressivo, tipo-ansiogênico e o prejuízo cognitivo em camundongos que sobreviveram a sepse, através da modulação de parâmetros sanguíneos, estresse oxidativo periférico, neuroinflamação e estresse nitro-oxidativo central. Em conjunto, nossos resultados descrevem o potencial farmacológico do CMI e reforçam a relevância da neuroinflamação e do estresse nitro-oxidativo como alvos para o tratamento da depressão. Dessa forma, objetiva-se contribuir com o desenvolvimento de um novo adjuvante terapêutico capaz de melhorar a qualidade de vida de pacientes depressivos e colaborar com a divulgação cientifica e a quebra do estigma de que a depressão é uma doença puramente mental. |
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2022-12-27T22:52:20Z2022-12-272022-12-27T22:52:20Z2020-02-17CASARIL, Angela Maria. O uso de um selenilindol na busca pela felicidade. 2020. 276f. Tese (Doutorado em Biotecnologia) - Centro de Desenvolvimento Tecnológico, Universidade Federal de Pelotas. Pelotas, 2020.http://guaiaca.ufpel.edu.br/handle/prefix/8856A depressão é o transtorno psiquiátrico mais prevalente no mundo, afetando aproximadamente 300 milhões de pessoas. A patofisiologia desse transtorno ainda não foi completamente elucidada, possivelmente por ser multifatorial e heterogênea. No entanto, evidências sugerem que a disfunção na neurotransmissão monoaminérgica e glutamatérgica, hiperativação do eixo hipotálamo-ituitáriaadrenal, inflamação e estresse oxidativo estão associados com as alterações comportamentais observadas nos pacientes. Apesar da relevância socioeconômica, 40% dos pacientes depressivos não apresentam melhora sintomatológica com os medicamentos disponíveis. Dessa forma, considerando o caráter multifatorial da depressão e a necessidade de tratamentos mais eficientes, torna-se clara a importância da procura por moléculas multialvo com efeito antidepressivo. Estudos iniciais realizados pelo nosso grupo de pesquisa reportaram que o composto 3-[(4-clorofenil)selenil]-1-metil-1H-indol (CMI) apresentou efeito antioxidante e protegeu camundongos contra o comportamento tipo-depressivo induzido pela inflamação. Essa molécula de caráter híbrido, combina os efeitos farmacológicos do átomo de selênio com o grupo indólico. Assim, a necessidade de fármacos mais eficientes para a depressão aliada ao promissor efeito do CMI nos impulsionou a aprofundar o conhecimento a respeito da capacidade do CMI em reverter o comportamento tipodepressivo em diferentes modelos animais. No capítulo 1 desta tese, descreveu-se o potencial do CMI em neutralizar oxidantes derivados da inflamação. No capítulo 2, explorou-se a capacidade do CMI em reverter o comportamento tipo-depressivo em camundongos submetidos ao estresse agudo de restrição, e sua capacidade de reverter a neuroinflamação e o estresse oxidativo nos córtex pré-frontais e hipocampos dos camundongos. No capítulo 3, investigou-se a capacidade do CMI em reverter o comportamento tipo-depressivo e tipo-ansiogênico induzido pela inflamação aguda, através da modulação do sistema serotoninérgico. No capítulo 4, observou-se que o CMI reverteu o comportamento tipo-depressivo e o déficit cognitivo em camundongos portadores de tumor mamário, através da modulação do estresse nitrooxidativo e da neuroinflamação. No capítulo 5, constatou-se que o efeito tipoantidepressivo e tipo-ansiolítico do CMI depende da ativação da via do BDNF/mTOR. 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However, evidences suggest that a dysfunction in monoaminergic and glutamatergic neurotransmission, hyperactivity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis, inflammation, and oxidative stress are associated with behavioral changes observed in patients. Despite the socioeconomic relevance, 40% of depressed patients do not show symptomatic improvement with the drug treatments available today. Thus, considering the multifactorial nature of depression and the need for more efficient treatments, the importance of looking for multi-target molecules with antidepressant effect becomes clear. Initial studies carried out by our research group reported that the compound 3-[(4-chlorophenyl)selenyl]-1-methyl-1H-indole (CMI) has antioxidant effect and protects mice against the depressive-like behavior induced by inflammation. This hybrid molecule combines the pharmacological effects of the selenium atom with the indole group. Thus, the need for more efficient drugs for depression combined with the promising effects of CMI prompted us to dive into the CMI's ability to reverse depression-like behavior in different animal models. In chapter 1 of this thesis, we deepened our knowledge about the potential of CMI to neutralize inflammation-derived oxidants. In chapter 2, we observed that the CMI reversed the depressive-like behavior in mice subjected to acute restraint stress, while also reversed neuroinflammation and oxidative stress. In chapter 3, we faced the ability of CMI to reverse depressive- and anxiogenic-like behavior induced by acute inflammation, through the modulation of the serotonergic system. In chapter 4, we observed that CMI reversed depressive-like behavior and cognitive impairment in mice with breast tumors, through the modulation of nitro-oxidative stress and neuroinflammation. In chapter 5, we advanced the knowledge about the involvement of the BDNF/mTOR pathway in the antidepressantand anxiolytic-like effect of CMI. In chapter 6, we investigated the ability of CMI to improve the depression-like and ansiogenic-like behavior and cognitive impairment in mice that survived sepsis, through modulation of blood parameters, peripheral oxidative stress, neuroinflammation and central nitro-oxidative stress. Together, our results describe the pharmacological potential of CMI and reinforce the relevance of neuroinflammation and nitro-oxidative stress as targets for the treatment of depression. Thus, we aimed to contribute to the development of a new therapeutic adjuvant capable of improving the quality of life of depressed patients and to collaborate with the science communication to help breaking the stigmatization that depression is a purely mental illness.Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqporUniversidade Federal de PelotasPrograma de Pós-Graduação em BiotecnologiaUFPelBrasilCentro de Desenvolvimento TecnológicoCNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA::FARMACOTECNIADepressãoSelênioModelos animaisEstresse oxidativoInflamaçãoDepressionSeleniumAnimal modelsOxidative stressInflammationO uso de um selenilindol na busca pela felicidadeThe use of a senalylindole in the pursuit of happinessinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesishttp://lattes.cnpq.br/1215656073499806http://lattes.cnpq.br/1480751214999787Nogueira, Cristina Waynehttp://lattes.cnpq.br/2877042401245169Savegnago, LucielliCasaril, Angela Mariainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFPel - Guaiacainstname:Universidade Federal de Pelotas (UFPEL)instacron:UFPELTEXTTese_Angela_Maria_Casaril.pdf.txtTese_Angela_Maria_Casaril.pdf.txtExtracted texttext/plain396013http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/8856/3/Tese_Angela_Maria_Casaril.pdf.txt217d1d8e5b987068d40c3ed13bfd70e5MD53open accessTHUMBNAILTese_Angela_Maria_Casaril.pdf.jpgTese_Angela_Maria_Casaril.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1327http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/8856/4/Tese_Angela_Maria_Casaril.pdf.jpg3c59b5a5f53c51d2535d287ee5ce31a6MD54open accessORIGINALTese_Angela_Maria_Casaril.pdfTese_Angela_Maria_Casaril.pdfapplication/pdf36148722http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/8856/1/Tese_Angela_Maria_Casaril.pdfebe9d251bf77a99ce753d27a288c257bMD51open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81866http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/bitstream/prefix/8856/2/license.txt43cd690d6a359e86c1fe3d5b7cba0c9bMD52open accessprefix/88562023-07-13 04:21:29.931open accessoai:guaiaca.ufpel.edu.br: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ório InstitucionalPUBhttp://repositorio.ufpel.edu.br/oai/requestrippel@ufpel.edu.br || repositorio@ufpel.edu.br || aline.batista@ufpel.edu.bropendoar:2023-07-13T07:21:29Repositório Institucional da UFPel - Guaiaca - Universidade Federal de Pelotas (UFPEL)false |
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