Avaliação da ação citotóxica de cardenolídeos em células tumorais

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2015
Autor(a) principal: Schneider, Naira Fernanda Zanchett
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Farmácia
Celulas mortas
Pulmões
Cancer
Link de acesso: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/158778
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2015.
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Inicialmente, eles foram avaliados em linhagens celulares tumorais de diferentes origens e todos demonstraram uma potente ação, em concentrações nanomolares, em todas as linhagens testadas, especialmente nas células de tumor de pulmão (A549). Essa linhagem tumoral foi então selecionada para a continuação dos experimentos para detectar o tipo de morte celular causada por esses três cardenolídeos. O glucoevatromonosídeo (GEV), composto mais promissor, também foi investigado em células U937 (linfoma histiolítico). Todos os três causaram bloqueio da fase G2/M, enquanto que a convalotoxina (CON) aumentou o número de células em subG0 do ciclo celular. O GEV foi capaz de inibir a expressão de importantes proteínas relacionadas ao ciclo celular, como ciclina B1 e p53 em A549. Ainda, esse composto causou bloqueio em subG0 em células U937, demonstrando um efeito dependente do tipo celular. O efeito de morte celular causado pelo GEV também foi tipo celular dependente, já que foi observada morte celular pela ação de caspases nas células U937 e independente da ação das caspases em células A549. A digitoxigenina monodigitoxosídeo não apresentou efeito significativo de morte celular em células A549. A CON aumentou o número de núcleos picnóticos e células Anexina-V positivas, configurando morte celular apoptótica. Alem disso, os três compostos foram capazes de inibir a migração e invasão celulares, em células A549, bem como de reduzir a expressão das proteínas: MMP2, MMP9 e FAK (proteína de adesão focal), que são essenciais no processo de metástase. Além disso, o GEV foi capaz de inibir a expressão de importantes cinases, geralmente super expressas em células tumorais. O conjunto desses dados sugere que estes compostos, especialmente o GEV, podem ser considerados candidatos promissores para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica a ser usada no tratamento do câncer de pulmão.<br>Abstract : Cardenolídeos such as ouabain and digoxin are known for their efficacy in treating congestive heart failure as antiarrhythmic drugs. Recently, new pharmacological activities have been found (antiviral and antitumor) to these "old" drugs. Given the growing interest in research and development of this group of compounds, as potential chemotherapeutic agents, this work aimed to evaluate the cytotoxic effects on tumor cells of three cardenolides (glucoevatromonoside, digitoxigenin monodigitoxoside and convallatoxin) previously selected for its potent cytotoxic action. Initially, they were screened in tumor cell lines of different origins and all of them showed potent action at nanomolar concentrations in all cell lines tested, particularly in lung tumor cells (A549). This cell line was then selected for further investigation to detect the kind of cell death caused by these three cardenolides. Glucoevatromonoside (GEV) was the most promising compound, and also investigated in U937 cells (histiocytic lymphoma). All these compounds block G2/M phase, whereas the convallatoxin increased the number of cells in subG0 phase. GEV was able to inhibit the expression of important proteins related to cell cycle, such as Cyclin B1 and p53. Beyond that, this compound caused cell cycle blockage in subG0 phase in U937 cells, demonstrating dependent cell type effect. The effect of cell death caused by GEV was also cell type dependent. In U937 cells, GEV showed a caspase dependent cell death while it is independent of caspase in A549 cells. Digitoxigenin monodigitoxoside did not show a significant percentage of cell death in A549 cells. Convallatoxin increased the number of pyknotic nuclei and Annexin-V positive cells, setting apoptotic cell death in A549 cells. Furthermore, the three compounds are capable of inhibiting cell migration and invasion in A549 cells as well as to reduce the expression of some proteins as MMP2, MMP9 and FAK (focal adhesion protein), which are essential in the process of metastasis. Moreover, GEV was able to inhibit the expression of important kinases, usually over expressed in tumor cells.. Taken together, these data suggest that these compounds, especially GEV can be considered promising candidates for the development of a pharmaceutical form to be used in the treatment of lung cancer.Simões, Cláudia Maria OliveiraUniversidade Federal de Santa CatarinaSchneider, Naira Fernanda Zanchett2016-02-09T03:02:38Z2016-02-09T03:02:38Z2015info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis252 p.| il., grafs., tabs.application/pdf336853https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/158778porreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2016-03-07T19:00:08Zoai:repositorio.ufsc.br:123456789/158778Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestopendoar:23732016-03-07T19:00:08Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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