Neurotoxidade Neonatal do Metilmalonato é suficiente para iniciar déficit de memória em camundongos: envolvimento de marcadores inflamatórios e apoptóticos
Ano de defesa: | 2014 |
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Tipo de documento: | Dissertação |
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Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Santa Maria
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Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia
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Departamento: |
Farmacologia
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Palavras-chave em Português: | |
Palavras-chave em Inglês: | |
Área do conhecimento CNPq: | |
Link de acesso: | http://repositorio.ufsm.br/handle/1/9006 |
Resumo: | The methylmalonic acidemia is an inborn error of metabolism (IEM) characterized by methylmalonic acid (MMA) accumulation in body fluids and tissues, causing neurological dysfunction, mitochondrial failure, oxidative stress and neuroinflammation. Although neurological evidence demonstrate that infection and/or inflammation mediators facilitate metabolic crises in patients, the involvement of neuroinflammatory processes in the neuropathology of this organic acidemia is not yet established. In this experimental study, a single intracerebroventricular dose of MMA (MMA 2.5μmol /g, 12 hs after birth; at dose that raise its concentration in blood and in the brain from affected) was administered to mice pups at postnatal day 0 (P0) to induce an acute, transient rise of MMA levels in the central nervous system (CNS). In the following days (21st 33th or 40th 52th ) animal behavior was assessed in the radial maze test and elevated plus maze. It was measured tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), DCFH, Ache activity and caspase levels in the cerebral cortex, striatum and hipoccampus from mice with 21 e 40 days of life. Behavioral tests showed that animals injected with MMA have a reduction in the working memory test, but no in the reference test. The animals did not exhibit anxiety-like behaviors. Furthermore, MMA increased levels of TNF-α, AchE activity and activation of caspases 1, 3 and 8 in the cerebral cortex, hippocampus and striatum of mice with 21 and 40 days of life. The overall results indicate that a simple administration of MMA increased pro-inflammatory markers in the structure studied, increased apoptotic markers, and coincide with the behavioral changes found in young mice. This leads to speculate that, through mechanisms not yet elucidated, the transient metabolic insult with MMA may cause a neuroinflammatory processes during critical periods of development, contributing to the progression of cognitive impairment in patients with methylmalonic acidemia. |
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2015-03-062015-03-062014-06-28GABBI, Patricia. Neonatal Nerurotoxicity of Methylmalonate is Sufficient to Trigger Memory Deficit in mice: Involvement of Inflammatory and Apoptotic Markers. 2014. 92 f. Dissertação (Mestrado em Farmácia) - Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, 2014.http://repositorio.ufsm.br/handle/1/9006The methylmalonic acidemia is an inborn error of metabolism (IEM) characterized by methylmalonic acid (MMA) accumulation in body fluids and tissues, causing neurological dysfunction, mitochondrial failure, oxidative stress and neuroinflammation. Although neurological evidence demonstrate that infection and/or inflammation mediators facilitate metabolic crises in patients, the involvement of neuroinflammatory processes in the neuropathology of this organic acidemia is not yet established. In this experimental study, a single intracerebroventricular dose of MMA (MMA 2.5μmol /g, 12 hs after birth; at dose that raise its concentration in blood and in the brain from affected) was administered to mice pups at postnatal day 0 (P0) to induce an acute, transient rise of MMA levels in the central nervous system (CNS). In the following days (21st 33th or 40th 52th ) animal behavior was assessed in the radial maze test and elevated plus maze. It was measured tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), DCFH, Ache activity and caspase levels in the cerebral cortex, striatum and hipoccampus from mice with 21 e 40 days of life. Behavioral tests showed that animals injected with MMA have a reduction in the working memory test, but no in the reference test. The animals did not exhibit anxiety-like behaviors. Furthermore, MMA increased levels of TNF-α, AchE activity and activation of caspases 1, 3 and 8 in the cerebral cortex, hippocampus and striatum of mice with 21 and 40 days of life. The overall results indicate that a simple administration of MMA increased pro-inflammatory markers in the structure studied, increased apoptotic markers, and coincide with the behavioral changes found in young mice. This leads to speculate that, through mechanisms not yet elucidated, the transient metabolic insult with MMA may cause a neuroinflammatory processes during critical periods of development, contributing to the progression of cognitive impairment in patients with methylmalonic acidemia.A acidemia metilmalônica (AM) é um erro inato do metabolismo (IEM) caracterizado pelo acúmulo do ácido metilmalônico (MMA) nos fluidos corporais e tecidos, causando disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e neuroinflamação, resultando principalmente em disfunções neurológicas. Embora, estudos sugerem que a infecção ou mediadores da inflamação facilitem as crises metabólicas nos pacientes afetados, o envolvimento de processos neuroinflamatórios na patologia dessas acidemia orgânica ainda não foi estabelecido. Neste estudo, uma dose única intracerebroventricular de MMA (MMA 2.5μmol/g; dose encontrada no cérebro e fluidos corporais de pacientes afetados) foi administrada a filhotes de camundongos logo após o nascimento (P0). Além disso, o peso dos animais foi aferido até o dia dos testes comportamentais. A partir do 21° até 33° ou 40º até 52° dias de vida, os animais foram avaliados em tarefas comportamentais como o teste de labirinto radial e em cruz elevado. Os níveis de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), DCFH, atividade da acetilcolinesterase (AchE) e os níveis de caspases foram determinados no córtex cerebral, estriado e hipocampo de camundongos com 21 e 40 dias de vida. Os testes do labirinto radial mostrou que os animais injetados com o MMA apresentaram um pior desempenho no teste de memória de trabalho, mas não no teste de memória de referência com 21 e 40 dias de vida. Os animais não apresentaram comportamento de ansiedade. Além disso, o MMA aumentou os níveis de TNF- α, a atividade AchE e a ativação das caspases 1, 3 e 8 no córtex cerebral, hipocampo e estriado dos camundongos com 21 e 40 dias de vida. Entretanto, a administração de MMA não causou alterações histológicas nas estruturas analisadas. Dessa forma, os resultados sugerem que uma administração única de MMA aumentou os níveis de mediadores pró-inflamatórios e a expressão de marcadores apoptóticos. Esses eventos podem estar associados com as mudanças comportamentais encontradas nos camundongos jovens. Assim, pode-se sugerir que, devido a mecanismos ainda não totalmente esclarecidos, o acúmulo de MMA durante períodos críticos de desenvolvimento pode causar processos neuroinflamatórios, que contribuem para a progressão da piora de memória nos pacientes com acidemia metilmalônica.application/pdfporUniversidade Federal de Santa MariaPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUFSMBRFarmacologiaCórtex cerebralEstriadoHipocampoMemóriaMetilmalonatoCamundongosInflamação e marcadores apoptóticosCerebral cortexStriatumHippocampusMemoryMethylmalonateMiceInflammatory and apoptotic markersCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIANeurotoxidade Neonatal do Metilmalonato é suficiente para iniciar déficit de memória em camundongos: envolvimento de marcadores inflamatórios e apoptóticosNeonatal Nerurotoxicity of Methylmalonate is Sufficient to Trigger Memory Deficit in mice: Involvement of Inflammatory and Apoptotic Markersinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisFighera, Michele Rechiahttp://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4762398D8Fachinetto, Roseleihttp://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4755373E2Schetinger, Maria Rosa Chitolinahttp://lattes.cnpq.br/4407401588757466Gabbi, Patricia2010000000004005003005005008306e5eb-747a-45a0-a023-955603a45dcda128f970-16b0-45fa-bf05-d2767c4dc9f5d4a64262-0e7e-45c5-910e-0b0aee907c1093acb9e6-39fa-412c-84a4-a90a4863b53einfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Manancial - Repositório Digital da UFSMinstname:Universidade Federal de Santa Maria (UFSM)instacron:UFSMORIGINALGABBI, PATRICIA.pdfapplication/pdf1764143http://repositorio.ufsm.br/bitstream/1/9006/1/GABBI%2c%20PATRICIA.pdf6ac9c785cafe646e8a6c55ed3937fdcfMD51TEXTGABBI, PATRICIA.pdf.txtGABBI, PATRICIA.pdf.txtExtracted texttext/plain186013http://repositorio.ufsm.br/bitstream/1/9006/2/GABBI%2c%20PATRICIA.pdf.txte042986bfcfd8b11ac137dee95939c0dMD52THUMBNAILGABBI, PATRICIA.pdf.jpgGABBI, PATRICIA.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg5580http://repositorio.ufsm.br/bitstream/1/9006/3/GABBI%2c%20PATRICIA.pdf.jpge601dbb9a7ee36a95a89bd6cd21c8f5cMD531/90062017-07-25 11:50:34.038oai:repositorio.ufsm.br:1/9006Repositório Institucionalhttp://repositorio.ufsm.br/PUBhttp://repositorio.ufsm.br/oai/requestopendoar:39132017-07-25T14:50:34Manancial - Repositório Digital da UFSM - Universidade Federal de Santa Maria (UFSM)false |
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