Ação modulatória da proteína Anexina A1 sobre os efeitos do tratamento com Anti-TNF-α em modelo murino de colite experimental

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Silva, Marina de Paula [UNIFESP]
• Orientador(a): Oliani, Sonia Maria [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Anexina a1; Fator de necrose tumoral-alfa; Colite; Inflamação; Intestino grosso; Infliximabe; Terapêutica; Biomarcadores
• Palavras-chave em Inglês: Anexina a1; Fator alpha-tumor necrosis; Colite; Inflammation; Intestino thick; Infliximabe; Terapêutica; Biomarcadores
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=3674973; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/46222

O fator de necrose tumoral­alfa (TNF­α) é uma citocina relacionada à patogênese das doenças intestinais inflamatórias (DIIs). No entanto, alguns fármacos anti­TNF­, como o Remicade® (princípio ativo: infliximabe ­ IFX) promovem efeitos colaterais e não­responsividade em alguns pacientes. Nas DIIs, a proteína anti­inflamatória anexina A1 (AnxA1) tem sido associada à proteção da mucosa gastrointestinal. Com essas considerações, nosso objetivo foi investigar o papel da AnxA1 endógena no bloqueio do TNF­α, usando modelo murino de colite. Camundongos Balb/c selvagens (WT) e deficientes para AnxA1 (AnxA1­/­) foram distribuídos em quatro grupos: Sham (salina i.p.), IFX (IFX i.p.), Dextran Sulfato de Sódio (DSS a 5%+salina i.p.) e DSS+IFX. O DSS foi adicionado na água dos animais no dia 0 e trocado a cada dois dias. Salina ou IFX foram injetados no dia 1. Os dados clínicos foram obtidos durante sete dias. Após o sacrifício no dia 6 do experimento, o cólon foi removido, suas medidas coletadas e os fragmentos obtidos para análises histopatológicas, imuno­histoquímicas e enzimáticas. Camundongos WT/DSS e AnxA1­/­/DSS apresentaram perda de peso corpóreo e altos escores de diarreia e sangue retal, comparados ao Sham. O tratamento com IFX diminuiu esses escores nos WT/DSS, mas não nos AnxA1­/­/DSS. O índice de atividade da doença (DAI) foi elevado e o peso/comprimento intestinais reduzidos após DSS. O IFX preveniu o aumento do DAI nos WT. Nos WT, foi observada degradação do colágeno da camada submucosa após DSS. Histopatologicamente, o cólon dos animais WT/DSS e AnxA1­/­/DSS apresentou ulcerações, criptas displásicas, degeneração vacuolar hidrópica, infiltrado inflamatório e edema submucoso. O IFX preveniu os danos histológicos nos WT, mas não nos AnxA1­/­/DSS. A MPO e a citocina IL­6 aumentaram após DSS nas duas linhagens. Os níveis de TNF­ foram mais elevados apenas nos AnxA1­/­/DSS. O bloqueio do TNF­ não alterou a atividade da MPO, mas reduziu a IL­6 nos WT e aumentou a proporção de fagócitos apoptóticos na mesma linhagem. A expressão da AnxA1 endógena aumentou nas células epiteliais e imunes do intestino durante a colite não­tratada, sendo reduzida após IFX. Em conjunto, nossos resultados mostram que a AnxA1 participa do bloqueio do TNF­α, aumentando a eficácia do tratamento anti­ TNF­α.