Busca por potenciais marcadores genéticos nas fases iniciais da esquizofrenia

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Santoro, Marcos Leite [UNIFESP]
• Orientador(a): Belangero, Síntia Iole Nogueira [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Esquizofrenia; Primeiro episódio psicótico; Estado mental de risco para psicose; Expressão gênica; Metilação de dna; Escore poligênico de risco
• Palavras-chave em Inglês: Schizophrenia; First psychotic episode; Mental state of risk for psychosis; Gene expression; Methylation of dna; And; Polygenic risk score
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=4336522; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47753

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave e incapacitante que acomete cerca de 1% da população. Ela é uma doença complexa caracterizada pela alteração em múltiplos genes de suscetibilidade, que atuam em conjunto com processos epigenéticos e ambientais. Uma vez diagnosticada a esquizofrenia, a maioria dos pacientes apresentam um prognóstico não favorável, sendo que poucos retornam às funções executivas normais após o primeiro episódio psicótico (PEP). Desta forma, o estudo de indivíduos em estados mentais de risco para psicose (EMR) é de grande importância para o entendimento da fisiopatologia da esquizofrenia, antes do estabelecimento da doença, bem como para encontrar marcadores relacionados à conversão para esquizofrenia. Igualmente importante, a investigação de indivíduos em seu PEP virgens de tratamento com antipsicóticos e antes da progressão da doença é extremamente útil para a compreensão da complexidade da esquizofrenia e seu tratamento. Considerando-se que a esquizofrenia é uma condição crônica, a progressão da doença e uso de medicação antipsicótica podem ser fatores confundidores na interpretação dos resultados de expressão gênica e de metilação do DNA. Nosso principal objetivo foi identificar em sangue periférico marcadores genéticos de risco, progressão e de resposta ao tratamento nas fases iniciais da esquizofrenia por diferentes enfoques (investigações genômicas, transcriptômicas e epigenômicas). Para tanto, investigamos 22 indivíduos em EMR, 66 pacientes em PEP em dois momentos: antes e após dois meses do início do tratamento com risperidona (FEP-2M), e ainda 67 controles saudáveis (sem histórico familiar ou pregresso de doenças psiquiátricas graves). Para melhor compreensão dos resultados, dividimos esta tese em dois estudos. No estudo 1 avaliamos a expressão de 12 genes candidatos pela técnica de TLDA (Taqman Low Density Array) em EMR, PEP antes do tratamento e controles. No estudo 2 utilizamos três medidas em larga escala: escore poligênico de risco para esquizofrenia (PRS ? do inglês Polygenic Risk Score), transcriptoma e metiloma, todos por microarray em controles (N=60) e em pacientes PEP antes e após o tratamento (N=60). No estudo 1, nós encontramos dois genes diferencialmente expressos (UFD1L e MBP), sendo que o gene UFD1L apresentou uma expressão aumentada no grupo EMR em relação ao PEP e aos controles, sugerindo uma alteração específica dos indivíduos em EMR. No estudo 2, validamos o PRS e demonstramos que essa é uma medida que pode ser utilizada de forma eficaz na população brasileira. Além disso, encontramos associações positivas no PEP entre o PRS e variáveis clínicas, de tal forma que quanto maior o PRS maior é o comprometimento no PEP. Porém, essas associações não são observadas após dois meses de tratamento com risperidona, reforçando a importância em se trabalhar com indivíduos em PEP virgens de tratamento. Por fim, identificamos alguns genes diferencialmente expressos e algumas regiões diferencialmente metiladas relacionadas com a doença (quando comparamos indivíduos em PEP e controles) e com a resposta ao tratamento com a risperidona (quando seguimos indivíduos em PEP antes e após o tratamento). Utilizando técnicas genômicas, transcriptômicas e epigenômicas fomos capazes de identificar em sangue periférico marcadores genéticos relacionados com a progressão e com as fases iniciais da esquizofrenia.