Exoma na prática clínica: expansão fenotípica, dismorfologia reversa e descoberta de novos genes

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Migliavacca, Michele Patricia [UNIFESP]
• Orientador(a): Perez, Ana Beatriz Alvarez [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Sequenciamento paralelo em massa; Exoma; Genótipo; Fenótipo diagnóstico
• Palavras-chave em Inglês: Parallel mass sequencing; Exoma; Genotype; Phenotype; Diagnosis
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=4125811; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47514

Objetivo: Realizar o Sequenciamento do Exoma por meio da Técnica de Sequenciamento de Nova Geração em pacientes previamente selecionados com Doenças Mendelianas e analisar as possíveis variantes candidatas. Método: Os pacientes participantes foram selecionados a partir dos dados inseridos na plataforma PhenoDB por médicos colaboradores e revisados por um Comitê Clínico. O sequenciamento do exoma foi realizado na Plataforma Illumina® HiSeq2000. Para a análise dos dados programas computacionais específicos de alinhamento e chamada de variantes foram utilizados. O arquivo ANNOVAR de cada paciente foi carregado na plataforma PhenoDB ficando à disposição do Comitê de Análise para iniciar a aplicação dos filtros computacionais e estratégias especificas para cada caso com o intuito de delinear as possíveis variantes patogênicas. Resultados: Doze pacientes foram selecionados por ilustrarem uma das categorias a seguir: descoberta de novos genes, expansão fenotípica e dismorfologia reversa. Na categoria descoberta de novos genes uma coorte com 6 pacientes de famílias não relacionadas com a hipótese diagnóstica de Síndrome de Gomez-Lopez-Hernandez (OMIM 601853) foi analisada, porém, sem definição da base molecular. Um paciente com diagnóstico de Síndrome de Van den Ende Gupta com um achado clínico novo, esclerocórnea bilateral, foi classificado na categoria expansão fenotípica por paresentar uma deleçnao em homozigose no gene SCARF2; um paciente com Ictiose Congênita e malformações de membros, achados não usuais em associação, foi diagnosticado com mutações no gene MBTPS2 responsável pela Síndrome BRESHECK; um paciente com hipótese diagnóstica inicial de Síndrome de Ramos- Arroyo foi confirmado com mutação patogênica no gene BCOR descrito na Microftalmia Sindrômica tipo 2. Dois irmãos previamente sem diagnóstico tiveram uma variante patogênica identificada no gene ERCC3, um dos genes responsáveis pelo fenótipo Tricotiodistrofia/ Xeroderma Pigmentoso compatível com a apresentação clínica dos irmãos e uma paciente com diversas dismorfias foi diagnosticada com uma variante patogênica no gene HDAC8 responsável pela Síndrome Cornélia de Lange tipo 5. Conclusões: O Sequenciamento do Exoma é uma estratégia justificável na investigação das doenças mendelianas nas quais os pacientes apresentam um diagnóstico clínico sem base molecular conhecida ou com heterogeneidade genética, e em pacientes sem diagnóstico definido porém com herança sugestiva mendeliana.