Efeito do polimorfismo Thr92Ala-D2 no comportamento de fêmeas
Ano de defesa: | 2022 |
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Autor(a) principal: | |
Orientador(a): | |
Banca de defesa: | |
Tipo de documento: | Tese |
Tipo de acesso: | Acesso aberto |
Idioma: | por |
Instituição de defesa: |
Universidade Federal de São Paulo
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Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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Departamento: |
Não Informado pela instituição
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País: |
Não Informado pela instituição
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Palavras-chave em Português: | |
Palavras-chave em Inglês: | |
Link de acesso: | https://repositorio.unifesp.br/xmlui/handle/11600/63646 |
Resumo: | Os hormônios tireoidianos (HT) são fundamentais para o desenvolvimento e manutenção das funções cognitivas, e sua disponibilidade nos tecidos é regulada pela ação das desiodases do tipo 1, 2 e 3 (D1, D2 é D3). As desiodases do tipo 1 (D1) e do tipo 2 (D2) convertem o T4 em T3 tornando-o ativo. Cerca de 12 a 36% da população apresenta homozigose para um polimorfismo na D2 (Thr92Ala-D2) que se correlaciona positivamente com deficiência intelectual, bipolaridade e psicose. Camundongos portadores desse polimorfismo apresentam estresse no retículo endoplasmático em diferentes regiões do cérebro, são sistemicamente eutireoideos e apresentam modificações no transcriptoma celular de vias possivelmente envolvidas na modulação da cognição. Fisiologicamente, as fêmeas se diferem dos machos principalmente pela presença do estrógeno (E2), que é um importante hormônio modulador das funções cognitivas e, portanto, relevante para os estudos relacionados com o comportamento. Objetivo: O objetivo principal do trabalho foi avaliar os efeitos do polimorfismo Thr92Ala92-D2 na cognição de camundongas fêmeas jovens. Métodos: a cognição das fêmeas foi avaliada por meio dos testes de reconhecimento social e tábua de buracos. Após essa caracterização, os animais foram submetidos ao tratamento com T3. Foi avaliada também a expressão de genes por RNA-sequencing e a expressão de D3 por PCR em tempo real no hipocampo e no córtex, e a medida da espessura das regiões do giro denteado, CA1, CA2 e CA3 do hipocampo. Resultados: Os resultados mostraram que as fêmeas Ala92-D2 apresentam um prejuízo de memória declarativa e na memória de trabalho e a ovariectomia parece não piorar esse comportamento. O tratamento com T3 corrigiu os prejuízos cognitivos encontrados nas fêmeas Ala92-D2. A presença do polimorfismo levou a alterações na expressão dos genes associados à cognição e inflamação Postn, Micall2 e Gabra2 no hipocampo e dos genes Klhlc14, Crlf1 e Gpnmb no córtex das fêmeas Ala92-D2 em relação as fêmeas Thr92-D2. Apesar da ovariectomia não ter afetado a cognição, as fêmeas Ala92-D2-OVX apresentaram diminuição na espessura das camadas das regiões CA1, CA3 e DG do hipocampo quando comparadas as fêmeas Thr92-D2-OVX. Conclusão: A presença do polimorfismo Ala92-D2 leva a prejuízos na cognição e o tratamento a curto prazo corrige essas alterações e melhora a performance dos animais Thr92-D2. Além disso, a ausência do estrógeno (E2) não piorou a performance das fêmeas Thr92-D2 nas tarefas de cognição, embora tenha levado a uma redução na espessura das camadas CA1, CA3 e DG nas fêmeas Ala92- D2 quando comparadas às fêmeas Thr922-D2 |
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Lorena, Fernanda Beraldo [UNIFESP]http://lattes.cnpq.br/2138429278346904http://lattes.cnpq.br/7069953370349465Ribeiro, Miriam OliveiraSão Paulo2022-03-30T10:31:08Z2022-03-30T10:31:08Z2022-02-24https://repositorio.unifesp.br/xmlui/handle/11600/63646Os hormônios tireoidianos (HT) são fundamentais para o desenvolvimento e manutenção das funções cognitivas, e sua disponibilidade nos tecidos é regulada pela ação das desiodases do tipo 1, 2 e 3 (D1, D2 é D3). As desiodases do tipo 1 (D1) e do tipo 2 (D2) convertem o T4 em T3 tornando-o ativo. Cerca de 12 a 36% da população apresenta homozigose para um polimorfismo na D2 (Thr92Ala-D2) que se correlaciona positivamente com deficiência intelectual, bipolaridade e psicose. Camundongos portadores desse polimorfismo apresentam estresse no retículo endoplasmático em diferentes regiões do cérebro, são sistemicamente eutireoideos e apresentam modificações no transcriptoma celular de vias possivelmente envolvidas na modulação da cognição. Fisiologicamente, as fêmeas se diferem dos machos principalmente pela presença do estrógeno (E2), que é um importante hormônio modulador das funções cognitivas e, portanto, relevante para os estudos relacionados com o comportamento. Objetivo: O objetivo principal do trabalho foi avaliar os efeitos do polimorfismo Thr92Ala92-D2 na cognição de camundongas fêmeas jovens. Métodos: a cognição das fêmeas foi avaliada por meio dos testes de reconhecimento social e tábua de buracos. Após essa caracterização, os animais foram submetidos ao tratamento com T3. Foi avaliada também a expressão de genes por RNA-sequencing e a expressão de D3 por PCR em tempo real no hipocampo e no córtex, e a medida da espessura das regiões do giro denteado, CA1, CA2 e CA3 do hipocampo. Resultados: Os resultados mostraram que as fêmeas Ala92-D2 apresentam um prejuízo de memória declarativa e na memória de trabalho e a ovariectomia parece não piorar esse comportamento. O tratamento com T3 corrigiu os prejuízos cognitivos encontrados nas fêmeas Ala92-D2. A presença do polimorfismo levou a alterações na expressão dos genes associados à cognição e inflamação Postn, Micall2 e Gabra2 no hipocampo e dos genes Klhlc14, Crlf1 e Gpnmb no córtex das fêmeas Ala92-D2 em relação as fêmeas Thr92-D2. Apesar da ovariectomia não ter afetado a cognição, as fêmeas Ala92-D2-OVX apresentaram diminuição na espessura das camadas das regiões CA1, CA3 e DG do hipocampo quando comparadas as fêmeas Thr92-D2-OVX. Conclusão: A presença do polimorfismo Ala92-D2 leva a prejuízos na cognição e o tratamento a curto prazo corrige essas alterações e melhora a performance dos animais Thr92-D2. Além disso, a ausência do estrógeno (E2) não piorou a performance das fêmeas Thr92-D2 nas tarefas de cognição, embora tenha levado a uma redução na espessura das camadas CA1, CA3 e DG nas fêmeas Ala92- D2 quando comparadas às fêmeas Thr922-D2Thyroid hormones (TH) are essential for the development and maintenance of cognitive functions, and their availability in tissues is regulated by the action of type 1, 2 and 3 deiodinases (D1, D2 and D3). Type 1 (D1) and type 2 (D2) deiodinases convert T4 to T3 by making it active. About 12 to 36% of the population is homozygous for a polymorphism in D2 (Thr92Ala-D2) that is positively correlated with intellectual disability, bipolarity and psychosis. Mice carrying this polymorphism have stress on the endoplasmic reticulum in different regions of the brain, are systemically euthyroid and have changes in the cellular transcriptome of pathways possibly involved in the modulation of cognition. Physiologically, females differ from males mainly due to the presence of estrogen, which is an important hormone modulator of cognitive functions and, therefore, relevant for studies related to behavior. Objective: The main objective of this work was to evaluate the effects of the Thr92Ala92-D2 polymorphism on the cognition of young female mice. Methods: Cognition of females was assessed using social recognition test and Holeboard test. After this characterization, the animals were submitted to treatment with T3. Gene expression by RNA-sequencing and D3 expression by real-time PCR in the hippocampus and cortex, and measurement of the thickness of the regions of the dentate gyrus, CA1, CA2 and CA3 of the hippocampus were also evaluated. Results: The results showed that Ala92-D2 females have impaired declarative memory and working memory and ovariectomy does not seem to worsen this behavior. Treatment with T3 corrected the cognitive impairments found in Ala92-D2 females. The presence of the polymorphism led to alterations in the expression of genes associated with cognition and inflammation Postn, Micall2 and Gabra2 in the hippocampus and of genes Klhlc14, Crlf1 and Gpnmb in the cortex of Ala92-D2 females compared to Thr92-D2 females. Although ovariectomy did not affect cognition, Ala92-D2-OVX females showed a decrease in the thickness of the layers of the CA1, CA3 and DG regions of the hippocampus when compared to females Thr92-D2-OVX. Conclusion: The presence of the Ala92-D2 polymorphism leads to impairment of cognition and short-term treatment corrects these changes and improves the performance of Thr92-D2 animals. Furthermore, the absence of estrogen did not worsen the performance of Thr92-D2 females in cognition tasks, although it led to a reduction in the thickness of the CA1, CA3 and DG layers in Ala92-D2 females when compared to Thr922-D2 females.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)88882.430786/2019-0197 f.porUniversidade Federal de São PauloDesiodase do tipo 2CogniçãoEstrógenoDeiodinase do type 2PolymorphismCognitionEstrogenEfeito do polimorfismo Thr92Ala-D2 no comportamento de fêmeasEffect of Thr92Ala-D2 polymorphism on female behaviorinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UNIFESPinstname:Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)instacron:UNIFESPEscola Paulista de Medicina (EPM)Medicina TranslacionalFisiologia HumanaORIGINALTese versao final pós banca - 01 03 22.pdfTese versao final pós banca - 01 03 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Os hormônios tireoidianos (HT) são fundamentais para o desenvolvimento e manutenção das funções cognitivas, e sua disponibilidade nos tecidos é regulada pela ação das desiodases do tipo 1, 2 e 3 (D1, D2 é D3). As desiodases do tipo 1 (D1) e do tipo 2 (D2) convertem o T4 em T3 tornando-o ativo. Cerca de 12 a 36% da população apresenta homozigose para um polimorfismo na D2 (Thr92Ala-D2) que se correlaciona positivamente com deficiência intelectual, bipolaridade e psicose. Camundongos portadores desse polimorfismo apresentam estresse no retículo endoplasmático em diferentes regiões do cérebro, são sistemicamente eutireoideos e apresentam modificações no transcriptoma celular de vias possivelmente envolvidas na modulação da cognição. Fisiologicamente, as fêmeas se diferem dos machos principalmente pela presença do estrógeno (E2), que é um importante hormônio modulador das funções cognitivas e, portanto, relevante para os estudos relacionados com o comportamento. Objetivo: O objetivo principal do trabalho foi avaliar os efeitos do polimorfismo Thr92Ala92-D2 na cognição de camundongas fêmeas jovens. Métodos: a cognição das fêmeas foi avaliada por meio dos testes de reconhecimento social e tábua de buracos. Após essa caracterização, os animais foram submetidos ao tratamento com T3. Foi avaliada também a expressão de genes por RNA-sequencing e a expressão de D3 por PCR em tempo real no hipocampo e no córtex, e a medida da espessura das regiões do giro denteado, CA1, CA2 e CA3 do hipocampo. Resultados: Os resultados mostraram que as fêmeas Ala92-D2 apresentam um prejuízo de memória declarativa e na memória de trabalho e a ovariectomia parece não piorar esse comportamento. O tratamento com T3 corrigiu os prejuízos cognitivos encontrados nas fêmeas Ala92-D2. A presença do polimorfismo levou a alterações na expressão dos genes associados à cognição e inflamação Postn, Micall2 e Gabra2 no hipocampo e dos genes Klhlc14, Crlf1 e Gpnmb no córtex das fêmeas Ala92-D2 em relação as fêmeas Thr92-D2. Apesar da ovariectomia não ter afetado a cognição, as fêmeas Ala92-D2-OVX apresentaram diminuição na espessura das camadas das regiões CA1, CA3 e DG do hipocampo quando comparadas as fêmeas Thr92-D2-OVX. Conclusão: A presença do polimorfismo Ala92-D2 leva a prejuízos na cognição e o tratamento a curto prazo corrige essas alterações e melhora a performance dos animais Thr92-D2. Além disso, a ausência do estrógeno (E2) não piorou a performance das fêmeas Thr92-D2 nas tarefas de cognição, embora tenha levado a uma redução na espessura das camadas CA1, CA3 e DG nas fêmeas Ala92- D2 quando comparadas às fêmeas Thr922-D2 |
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