Planejamento e síntese de derivados aromáticos com potencial leishmanicida
| Ano de defesa: | 2019 |
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| Banca de defesa: | |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Tipo de acesso: | Acesso aberto |
| Idioma: | por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal do Triângulo Mineiro
Instituto de Ciências Exatas, Naturais e Educação - ICENE Brasil UFTM Programa de Mestrado Profissional em Química em Rede Nacional |
| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: | |
| Link de acesso: | http://bdtd.uftm.edu.br/handle/tede/956 |
Resumo: | A leishmaniose é uma das mais preocupantes doenças tropicais negligenciadas e a segunda patologia transmitida por insetos mais letal no mundo. Apesar do alto índice de novos casos de leishmaniose registrados anualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento da doença não são efetivos, seja por limitações do próprio medicamento ou pela resistência do parasita. Dessa forma, pesquisas que buscam o desenvolvimento de novos compostos antileishmaniose são muito relevantes. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo a síntese de uma série de compostos com potencial leishmanicida a partir do planejamento de sessenta e nove derivados contendo anéis aromáticos (piridínico, pirimidínico e benzênico), utilizando as técnicas de hibridação molecular e bioisosterismo na cadeia lateral entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os compostos planejados foram avaliados por docking molecular na arginase, um importante alvo de Leishmania, e aqueles que apresentaram melhores interações com a enzima foram selecionados para síntese. Foram sintetizados doze compostos por substituição nucleofílica aromática, sendo que seis deles foram submetidos a reações subsequentes de redução do grupo nitro, ciclização in situ e hidrólise, o que levou a um total de dezoito produtos que foram purificados por cromatografia em coluna. Em seguida, todos os compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e espectrométricas e submetidos a avaliação da atividade leishmanicida. Os compostos 2,6-(N,N’-diglicinato-il de etila)-3-nitropiridina (46), 2-(S-tioglicolato-il de etila)-3-nitropiridina (48) e 2-(N-glicinato-il de etila)-3-nitropiridina (49) apresentarem os melhores valores de CI50 79,0, 59,0 e 57,0 μg.mL–1, respectivamente, superiores ao controle positivo anfotericina B (0,29 μg.mL–1). É importante ressaltar que, dos três compostos com os melhores resultados, 46 e 49 apresentam o glicinato de etila na cadeia lateral e 48 e 49 são monossubstituídos. Os resultados obtidos até o momento são promissores e abrem novas perspectivas para o desenvolvimento de novos fármacos que possam ser utilizados no tratamento da leishmaniose. |
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Planejamento e síntese de derivados aromáticos com potencial leishmanicidaDerivados piridínicos.Leishmaniose.Hibridação molecular.Bioisosterismo.Pyridine derivatives.Leishmaniasis.Molecular hybridization.Bioisosterism.Química OrgânicaFarmacologiaA leishmaniose é uma das mais preocupantes doenças tropicais negligenciadas e a segunda patologia transmitida por insetos mais letal no mundo. Apesar do alto índice de novos casos de leishmaniose registrados anualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento da doença não são efetivos, seja por limitações do próprio medicamento ou pela resistência do parasita. Dessa forma, pesquisas que buscam o desenvolvimento de novos compostos antileishmaniose são muito relevantes. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo a síntese de uma série de compostos com potencial leishmanicida a partir do planejamento de sessenta e nove derivados contendo anéis aromáticos (piridínico, pirimidínico e benzênico), utilizando as técnicas de hibridação molecular e bioisosterismo na cadeia lateral entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os compostos planejados foram avaliados por docking molecular na arginase, um importante alvo de Leishmania, e aqueles que apresentaram melhores interações com a enzima foram selecionados para síntese. Foram sintetizados doze compostos por substituição nucleofílica aromática, sendo que seis deles foram submetidos a reações subsequentes de redução do grupo nitro, ciclização in situ e hidrólise, o que levou a um total de dezoito produtos que foram purificados por cromatografia em coluna. Em seguida, todos os compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e espectrométricas e submetidos a avaliação da atividade leishmanicida. Os compostos 2,6-(N,N’-diglicinato-il de etila)-3-nitropiridina (46), 2-(S-tioglicolato-il de etila)-3-nitropiridina (48) e 2-(N-glicinato-il de etila)-3-nitropiridina (49) apresentarem os melhores valores de CI50 79,0, 59,0 e 57,0 μg.mL–1, respectivamente, superiores ao controle positivo anfotericina B (0,29 μg.mL–1). É importante ressaltar que, dos três compostos com os melhores resultados, 46 e 49 apresentam o glicinato de etila na cadeia lateral e 48 e 49 são monossubstituídos. Os resultados obtidos até o momento são promissores e abrem novas perspectivas para o desenvolvimento de novos fármacos que possam ser utilizados no tratamento da leishmaniose.Leishmaniasis is one of the most worrying neglected tropical diseases worldwide and the second most deadly illness transmitted by insects in the world. Despite the high rate of leishmaniasis cases registered per year, the available drugs for the treatment of this disease are not effective, because the limitations of the medicines or the parasite resistance against the drugs in use. Therefore, scientific researches aiming the development of new anti-leishmaniasis compounds are an important field. In this sense, the present work aimed to synthesize a series of compounds with leishmanicidal potential. Thus, sixty-nine aromatic compounds (pyridine, pyrimidine and benzene derivatives) were planned by molecular hybridization and classic bioisosterism of nitrogen, oxygen and sulfur on the side chain. Compounds evaluated by molecular docking that presented best interactions with arginase, an important Leishmania target, were synthesized through aromatic nucleophilic substitution reactions. Among them, six were selected to subsequent nitro group reduction, in situ cyclization and hydrolysis reactions. Eighteen products were obtained, purified by column chromatography, characterized by spectroscopic and spectrometric techniques and evaluated for leishmanicidal activity. Compounds 2,6-(ethyl N,N'-diglycinate-yl)-3-nitropyridine (46), 2-(ethyl S-thioglycolate-yl)- 3-nitropyridine (48) and 2-(ethyl N-glycinate-yl)-3-nitropyridine (49) showed the best IC50 values of 79.0, 59.0 and 57.0 μg.mL–1, respectively, higher than amphotericin B, used as positive control (0.29 μg.mL–1). It is noteworthy that among the three compounds with the best biological results, 49 and 46 have ethyl glycinate moiety in the side chain and 49 and 48 are monosubstituted. The results obtained in this study are promising and enable new perspectives for new drugs development that can be used in the treatment of leishmaniasis.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorUniversidade Federal do Triângulo MineiroInstituto de Ciências Exatas, Naturais e Educação - ICENEBrasilUFTMPrograma de Mestrado Profissional em Química em Rede NacionalPIVATTO, Amanda Danuello30218277206http://lattes.cnpq.br/0700488873965276TAKAHASHI, Leticia Masako2020-02-11T20:20:34Z2019-03-15info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfapplication/pdfTAKAHASHI, Leticia Masako. Planejamento e síntese de derivados aromáticos com potencial leishmanicida. 2019. 159f. Dissertação (Mestrado em Química) - Programa de Mestrado Profissional em Química em Rede Nacional, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, 2019 .http://bdtd.uftm.edu.br/handle/tede/956porALMEIDA, O. P. 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M.; ZUCCOTTO, F.; HOMEYER, N.; PFLAUMER, H.; BOESCHE, M.; SASTRY, L.; CONNOLLY, P.; ALBRECHT, S.; BERRIMAN, M.; DREWES, G.; GRAY, D. W.; GHIDELLI-DISSE, S.; DIXON, S.; FIANDOR, J. M.; WYATT, P. G.; FERGUSON, M. A. J.; FAIRLAMB, A. H.; MILES, T. J.; READ, K. D.; GILBERT, I. H. Cyclin-dependent kinase 12 is a drug target for visceral leishmaniasis. Nature, v. 560, p. 192-197, 2018. WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Leishmaniose, 2018. Disponível em: <http://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/leishmaniasis>. Acesso em: 22 ago. 2018. YANG, J.; YAN, R., ROY; A., XU; D., POISSON; J., ZHANG, Y. The I-TASSER Suite: protein structure and function prediction. 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A leishmaniose é uma das mais preocupantes doenças tropicais negligenciadas e a segunda patologia transmitida por insetos mais letal no mundo. Apesar do alto índice de novos casos de leishmaniose registrados anualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento da doença não são efetivos, seja por limitações do próprio medicamento ou pela resistência do parasita. Dessa forma, pesquisas que buscam o desenvolvimento de novos compostos antileishmaniose são muito relevantes. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo a síntese de uma série de compostos com potencial leishmanicida a partir do planejamento de sessenta e nove derivados contendo anéis aromáticos (piridínico, pirimidínico e benzênico), utilizando as técnicas de hibridação molecular e bioisosterismo na cadeia lateral entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os compostos planejados foram avaliados por docking molecular na arginase, um importante alvo de Leishmania, e aqueles que apresentaram melhores interações com a enzima foram selecionados para síntese. Foram sintetizados doze compostos por substituição nucleofílica aromática, sendo que seis deles foram submetidos a reações subsequentes de redução do grupo nitro, ciclização in situ e hidrólise, o que levou a um total de dezoito produtos que foram purificados por cromatografia em coluna. Em seguida, todos os compostos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e espectrométricas e submetidos a avaliação da atividade leishmanicida. Os compostos 2,6-(N,N’-diglicinato-il de etila)-3-nitropiridina (46), 2-(S-tioglicolato-il de etila)-3-nitropiridina (48) e 2-(N-glicinato-il de etila)-3-nitropiridina (49) apresentarem os melhores valores de CI50 79,0, 59,0 e 57,0 μg.mL–1, respectivamente, superiores ao controle positivo anfotericina B (0,29 μg.mL–1). É importante ressaltar que, dos três compostos com os melhores resultados, 46 e 49 apresentam o glicinato de etila na cadeia lateral e 48 e 49 são monossubstituídos. Os resultados obtidos até o momento são promissores e abrem novas perspectivas para o desenvolvimento de novos fármacos que possam ser utilizados no tratamento da leishmaniose. |
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