Síntese e avaliação do potencial antitumoral de complexos de cobre(II) e níquel(II) contendo ligantes de interesse biológico

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Ramos, Luana Munique Sousa
• Orientador(a): Guerra, Wendell
• Banca de defesa: Lima, Renata Galvão de , Oliveira, Carolina Gonçalves , Corbi, Pedro Paulo , Almeida, Eduardo Tonon de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Uberlândia
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-graduação em Química
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: câncer; cancer; complexos de cobre(II); copper(II) complexes; complexos de níquel(II); nickel(II) complexes
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA; CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA; CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA INORGANICA
• Link de acesso: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/33628; http://doi.org/10.14393/ufu.te.2021.8001

A descoberta das propriedades antitumorais da cisplatina representou um avanço na luta contra o câncer, uma vez que houve um aumento expressivo nas taxas de cura para alguns tipos de câncer. No entanto, além da cisplatina apresentar efeitos colaterais graves, observa-se também resistência intrínseca ou adquirida, o que compromete a eficiência do tratamento, tornando necessário o desenvolvimento de novos fármacos com diferentes mecanismos de ação que sejam também mais seguros e efetivos. Nesta perspectiva, treze novos complexos de Ni(II) e Cu(II) coordenados a diferentes classes de ligantes, tais como β-dicetona, hidrazida e iminopiridina foram sintetizados e caracterizados por análise elementar, medidas de condutividade e susceptibilidade magnética, espectrometria de massas em alta resolução com ionização por electrospray (HRESIMS), técnicas espectroscópicas (UV-Vis, reflectância difusa, IV e RPE) e por difração de raios X de monocristal. Posteriormente, a atividade antitumoral destes compostos foi avaliada em diferentes linhagens de células de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231). Quanto as estruturas dos complexos, os de Ni(II) coordenados aos ligantes β-dicetona, fenantrolina e nitrato, de fórmula geral [Ni(η2-NO3)(O,O)(fen)] (O,O = 4,4,4-trifluoro-1-fenil-1,3-butanodiona (bta), 4-clorofenil-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona (btc), 4,4,4-trifluoro-1- (2-furil)-1,3-butanodiona (btf) e fen = fenantrolina), apresentaram geometria octaédrica distorcida com todos os ligantes coordenados de modo bidentado, como confirmado pela análise de raios X de monocristal do complexo [Ni(η2-NO3)(btc)(fen)]. Outros três complexos de Cu(II) do tipo [Cu(bth)(N-doador)](NO3)2 (bth = hidrazida do ácido 4-benzopirano [4,3]tiofeno-2-carboxílico; N-doador = fenantrolina, dimetoxibipiridina ou terpiridina), também foram obtidos e os dados espectroscópicos indicam que os ligantes coordenam de modo bidentado ou tridentado. Posteriormente, uma terceira classe de compostos de Cu(II) com fórmula geral [Cu(N,N)2(NO3)2] e [Cu(N,N)(N,N,N)](PF6)2 (N,N = 4-cloro-N-(piriridina-2-metileno)anilina (Clmp), 2,6-dietil-N-(piriridina-2 metileno)anilina (diemp), 2,6-diisopropil-N-(piriridina-2-metileno)anilina (diipmp), 4-metil-N(piriridina-2-metileno)anilina (memp) e N,N,N = 4-metilfenilterpiridina), foi sintetizada e caracterizada. Quanto a atividade biológica, os resultados mais promissores de citotoxicidade nas linhagens tumorais MCF-7 e MDA-MB-231 foram obtidos com os compostos de Ni(II) e Cu(II) coordenados a β-dicetona e hidrazida, respectivamente, uma vez que apresentaram valores de IC50 na faixa micromolar. Estudos de ligação ao ADN foram realizados por técnicas de UV-vis, dicroísmo celular e espectroscopia de fluorescência. Essas técnicas sugerem uma interação eletrostática ou uma ligação no sulco do ADN dos compostos de Ni(II) e Cu(II) coordenados a β-dicetona e hidrazida. Os dados de docagem molecular seguido por simulações semi-empíricas reforçam que os compostos de Ni(II) são capazes de se ligar no sulco menor da dupla hélice do ct-ADN em uma região rica em pares de A-T. Estudos de clivagem do ADN indicaram que o complexo [Ni(η2-NO3)(btc)(fen)] cliva o ADN plasmidial na presença de H2O2. Posteriormente, verificou-se que os compostos [Ni(η2-NO3)(bta)(fen)] e [Ni(η2-NO3)(btc)(fen)] induzem apoptose tardia em células MCF-7. Adicionalmente, estudos in vitro de migração celular demonstraram que os compostos de Cu(II) com a hidrazida bth têm notável atividade antimetastática nas células MCF-7 e MDA-MB-231.