Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de híbridos com potencial atividade no tratamento da doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Chelucci, Rafael Consolin [UNESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Doença de Alzheimer; Ftalimida; Óxido nítrico; Inflamação; Microtúbulos; Alzheimer's disease; Phthalimide; Nitric oxide; Inflammation; Microtubules
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/151747

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva, que leva a perda de neurônios no hipocampo e córtex cerebral, comprometendo funções cognitivas, como memória e raciocínio. As principais características neuropatológicas da DA são a formação e agregação de peptídeos β-amiloide (βA), originando as placas senis; e a hiperfosforilação da proteína tau, resultando na deposição de emaranhados neurofibrilares (ENF). Juntamente a estes processos ocorre a neuroinflamação e estresse oxidativo, que em conjunto resultam em danos aos neurônios. A DA não possui tratamento capaz de curar ou reduzir a progressão da doença, por conseguinte, há uma clara necessidade que se desenvolva novas abordagens terapêuticas capazes de retardar ou impedir a progressão desta. Este trabalho visa o planejamento, síntese e avaliação da atividade de novas estruturas químicas hibridas, derivadas de ftalimida e furoxano. Os compostos foram idealizados com o intuito de possuir propriedade anti-inflamatória, estabilizadora de microtúbulos e doadoras de óxido nítrico (NO). Dessa forma, espera-se reduzir o processo de neuroinflamação, associado à deposição de proteínas, além de contribuir com a plasticidade sináptica, cognição e memória, atenuando assim os efeitos associados à perda de neurônios nos pacientes. Neste trabalho foram sintetizados 42 compostos finais, destes 36 inéditos. Os resultados obtidos demonstra que moléculas foram capazes de liberar NO em uma faixa de 1,77 a 52,64 % (mol/mol), sendo que as moléculas derivadas de aril-sulfonil furoxano foram as que apresentaram os maiores valores de doação. O valor do coeficiente de partição (LogP) das moléculas variou de 1,63 a 6,14, valores condizentes para fármacos que atuam no sistema nervoso central (SNC). Já a avaliação da atividade em microtúbulos (MT) mostrou que os compostos apresentaram atividade variada, podendo em alguns casos induzir a polimerização dos dímeros de tubulina (p. ex. moléculas 10a, 21b e 34c) e em outros impede a formação de microtúbulos (p. ex. molécula 21a). Com relação à atividade na inibição de TNF-α, nenhum dos compostos avaliados apresentou resultados que demostram redução na síntese da citocina. Em suma, os compostos obtidos apresentam-se com resultados promissores para alguns dos parâmetros avaliados, no entanto requer uma melhor avaliação no planejamento e execução dos ensaios de atividade anti-inflamatória.