Investigação computacional da INHHQ como atenuante da interação metal-proteína na proteína beta amiloide

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Arvellos, Júlio Anderson Fonseca
• Orientador(a): Costa, Luiz Antônio Sodré
• Banca de defesa: Rocha, Willian Ricardo, Goliat, Priscila Vanessa Zabala Capriles, Novato, Willian Tassio Gomes, Acosta, Maribel Navarro
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-graduação em Química
• Departamento: ICE – Instituto de Ciências Exatas
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: INHHQ; MPAC; Zinco; Doença de Alzheimer; Dinâmica molecular; Zinc; Alzheimer’s disease; Molecular dynamics
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
• Link de acesso: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/11157

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda progressiva da capacidade cognitiva, afetando a memória, a linguagem, o raciocínio lógico e outras capacidades associadas ao cérebro. Do ponto de vista molecular são observados no cérebro depósitos de placas senis extracelulares formados pelo peptídeo beta amiloide (Ab) e emaranhados neurofibrilares intracelulares formados pela proteína tau. Além da Ab, são observadas altas concentrações dos metais ferro, cobre e zinco nas placas senis. A hipótese metálica se baseia no papel desses metais no aumento significativo da precipitação e agregação do peptídeo Ab in vitro, além do papel redox dos íons de ferro e cobre na formação de espécies reativas de oxigênio (ERO). Uma forma de reduzir a concentração desses metais pode ser feita com compostos atenuantes da interação metal-proteína (do inglês MPAC). Esse grupo de compostos seria capaz de atingir o sítio metálico nas proteínas/peptídeos e, ao se coordenarem, deslocariam o metal para outras regiões do cérebro reestabelecendo a homeostase. O INHHQ (8-hidroxiquinol-2-carboxaldeido isonicotinoil-hidrazona) foi primeiramente descrito por Hauser-Davis et al. (2015) como potencial candidato a MPAC com base em sua capacidade de competir pelos íons zinco(II) e cobre(II) frente ao peptídeo Ab. O INHHQ também foi testado frente à proteína -sinucleína, envolvida na doença de Parkinson, se mostrando bastante efetivo na remoção dos íons cobre(I) e cobre(II), o que despertou maior interesse em estudar melhor sua função como MPAC. Nesse contexto, o presente trabalho buscou propor um mecanismo de ação do INHHQ como MPAC capturando o íon zinco(II) na estrutura do peptídeo Ab. Foram realizados cálculos quânticos com dois modelos miméticos para obtenção das energias envolvidas no mecanismo proposto, além de cálculos de dinâmica molecular do peptídeo em diferentes etapas do mecanismo. O INHHQ apresentou estrutura bastante flexível nas simulações de dinâmica, dando indicativos da sua capacidade de ancoragem na estrutura do peptídeo. A formação do complexo [Zn(INHHQ)(H2O)2]2+ também foi estudada, sendo bastante espontânea com energia de formação G = -14,335 kcal mol-1 considerando o íon zinco(II) livre. As interações hidrofóbicas e -stacking se mostraram dominantes na interação entre INHHQ e o peptídeo, havendo formação de poucas ligações de hidrogênio entre essas espécies. Da proposta de mecanismo, a formação do aduto se mostrou a etapa termodinamicamente menos favorável, chegando a atingir valores de G = +23,87 kcal mol-1 para um dos modelos utilizados. Nesse mesmo modelo a reação global teve G = +11,73 kcal mol-1, um valor bastante interessante e possível de ser observado em meio biológico.