Estudo do potencial antitumoral de alguns complexos de Pt(II), Cu(II) e Ga(III)

• Ano de defesa: 2011
• Autor(a) principal: Ivina Paula de Souza
• Orientador(a): Elene Cristina Pereira Maia
• Banca de defesa: Frederic Jean Georges Frezard, Ruben Dario Sinisterra Millan
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: Nucleotídeo modelo; Citotoxicidade; Interação; Metalo-antitumorais; Concentração Intracelular; com ADN
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-9BDUBR

Neste trabalho foi estudado o potencial antitumoral de dez complexos metalicos, previamente caracterizados, sendo sete deles de Pt(II), dois de Cu(II) e um de Ga(III). Dentre os compostos de platina(II), 1, 2 e 3 sao complexos de cisplatina com aminoacidos; 4 e 5 de cisplatina eligantes purinicos; e 6 e 7 sao complexos de Pt(II) com antibioticos usados no tratamento da tuberculose, respectivamente, a pirazinamida e a isoniazida. 8 e 9 sao complexos de Cu(II) e 10 um complexo de Ga(III). Os objetivos foram: i) estudar o efeito dos complexos no crescimento de celulas tumorais; ii) estudar a incorporacao dos complexos de Pt(II) mais ativos pelas celulas tumorais; iii) estudar a interacao dos complexos mais ativos com o ADN e iv) estudar a interacao dos complexos que se ligarem ao ADN com um nucleotideo modelo.Uma dos principais aplicacoes de complexos metalicos em clinica medica e no tratamento do cancer. O ADN, devido a sua importancia no ciclo de divisao celular, e um dos principais alvos de antitumorais. Visando esclarecer o mecanismo de acao dos compostos mais ativosforam feitos estudos da sua interacao com o ADN por espectrofotometria de absorcao na regiao do UV-Vis e com um nucleotideo modelo, a guanosinamonofosfato, por espectrometria de RMN de 1H uni- e bidimensional COSY e de 31P. Alem da elucidacao do mecanismo deacao, outro aspecto fundamental e o estudo da incorporacao celular dos complexos, pois uma quantidade suficiente de droga deve se acumular dentro das celulas e, mais especificamente, dentro do nucleo. A concentracao intracelular de platina foi determinada por espectrometriade absorcao atomica em forno de grafita. Para todos os complexos foi avaliada a concentracao necessaria para inibir em 50% o crescimento celular, CI50, na linhagem de leucemia mieloide cronica, K562. Os complexos 1, 2 e 5 nao apresentaram atividade citotoxica significativa. Ja 3, 4, 6 e 7 exibiram uma boa atividade citotoxica, com valores de CI50, respectivamente, de 2,93, 1,00, 6,34 e 24,4 Êmol L-1. Em todos os casos, a coordenacao a ions Pt(II) aumentou a atividade, pois a CI50 de todos os complexos foi inferior a dos ligantes livres. Foi encontradauma boa correlacao entre a atividade citotoxica e a concentracao intracelular de platina, apos a incubacao das celulas com concentracoes equitoxicas de 3, 4, 6 e 7. A incubacao com a CI50 leva a uma concentracao intracelular de platina igual a 2,18 x 10-16; 0,47 x 10-16; 2,65 x 10-16 e 23,18 x 10-16 mol celula-1, para 3, 4, 6 e 7, respectivamente. Estes resultados sao importantes, pois evidenciam que o efeito citotoxico observado esta diretamente relacionado a presenca da platina. Foi demonstrado que 4 e 6 formam um complexo ternario com o ADN, sendo os valores das constantes de afinidade, respectivamente, 1,45 x 105 e 5,92 x 103. O complexo 4 foi o mais ativo e apresentou afinidade pelo ADN cerca de 25 vezes maior que 6. As interacoes entre 3 e 6 e um nucleotideo modelo, a 5 f-GMP, foram estudadas por RMN. Os resultados obtidos indicam que o complexo 3 liga-se ao N7 da base nitrogenada. Para o complexo 6, foi proposta a formacao de um quelato, no qual a platina se coordena a 5 f-GMPvia N7 e um oxigenio do grupo a-fosfato. Os resultados obtidos sugerem que o mecanismo da atividade citotoxica dos compostos de platina(II) estudados pode envolver a interacao com o ADN e o sitio dessa interacao pode ser o N7 da guanina. Os complexos de Cu(II), 8 e 9,apresentaram valores de CI50 relativamente altos e foram descartados como possiveis agentes antitumorais. Finalmente, o complexo de Ga(III), 10, foi muito ativo com a CI50 de 1,80 Êmol L-1. Foi evidenciada a formacao de uma especie ternaria entre 10 e o ADN, com umaconstante de afinidade de 5,67 x 104. Foi proposto que 10 se coordena ao nucleotideo 5 f-GMP, atraves de um oxigenio do grupo a-fosfato. O complexo 10 pode ser considerado um promissor agente antitumoral.