Estudo do perfil farmacológico de novas tiossemicarbazonas e novos complexos de bismuto (III) e antimônio (III)

• Ano de defesa: 2011
• Autor(a) principal: Debora Costa Reis
• Orientador(a): Heloisa de Oliveira Beraldo
• Banca de defesa: Antonio Eduardo Mauro, Silvio do Desterro Cunha, Ynara Marina Idemori, Geraldo Magela de Lima
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: Antimonio(III); Tiossemicarbazonas; Complexos metálicos; Atividade farmacológica; Bismuto(III)
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-8LPRCZ

Uma série de oito novas tiossemicarbazonas derivadas de imidazol foi sintetizada: 4(5)- imidazol carboxaldeído tiossemicarbazona (ImT), N(5)-fenil-4(5)-imidazol carboxaldeído tiossemicarbazona (ImTPh) , 4-(1H-imidazol-1-il)benzaldeído tiossemicarbazona (4ImBzT), N(5)-metil-4-(1H-imidazol-1-il)benzaldeído tiossemicarbazona (4ImBzTM), N(5)-metil-4-(1Himidazol- 1-il)benzaldeído (4ImBzTPh, 4-(1H-l-1-il)acetofenona tiossemicarbazona (4ImAcT), N(5)-metil-4-(1H-imidazol-1-il)acetofenona tiossemicarbazona (4ImAcTM) e N(5)-fenil-4-(1Himidazol- 1-il)acetofenona tiossemicarbazona (4ImAcTPh). As estruturas cristalográficas de ImT, ImTPh, ImBzT, ImBzTM e ImBzTPh foram determinadas por difração de raios-X. De forma geral, os compostos apresentaram baixa atividade contra as bactérias Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa e contra os fungos Aspegillus flavus, Clasdosporium cladosporioides, Candida albicans e Candida glabrata. ImT e 4ImBzT foram os únicos compostos que apresentaram atividade contra C. cladosporioides e foram mais ativas que os compostos de controle lapachol e nistatina. Foram obtidos três complexos de bismuto(III) com 2-benzoilpiridina tiossemicarbazona (H2Bz4DH) e seus derivados N(4)metil- (H2Bz4M) e N(4)-fenil- (H2Bz4Ph) substituídos: [Bi(H2Bz4DH)O(OH)], [Bi(H2Bz4M)Cl3] e [Bi(2Bz4Ph)Cl2]. [Bi(H2Bz4DH)O(OH)] e [Bi(H2Bz4M)Cl3] poderiam existir na forma dimérica contendo pontes u-oxo e u-cloreto, respectivamente. Foram também obtidos os complexos de antimônio(III) [Sb(2Bz4DH)Cl2] [Sb(H2Bz4M)Cl3].2H2O e [Sb(2Bz4Ph)Cl2] e a estrutura cristalográfica de [Sb(2Bz4Ph)Cl2] foi determinada por difração de raios-X. Complexos de bismuto(III) foram sintetizados com 2-piridinoformamida tiossemicarbazona (H2Am4DH) e seus derivados N(4)-metil- (H2Am4M) e N(4)-fenil-(H2Am4Ph) substituídos: [Bi(2Am4DH)Cl2], [Bi2(H2Am4M)(2Am4M)Cl5] e [Bi(2Am4Ph)Cl2].2H2O. Novamente observou-se evidências da presença de uma espécie dimérica, [Bi2(H2Am4M)(2Am4M)Cl5]. Foram igualmente obtidos quatro complexos de antimônio(III) com 2-piridinoformamida tiossemicarbazonas: [Sb(2Am4DH)Cl2], [Sb(2Am4M)Cl2], [Sb(H2Triazo4Ph)2Cl3], onde houve ciclização da tiossemicarbazona ao composto (4-fenil-5-piridino-2-il-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona), e [Sb2(Am4Ph)2Cl3][SbCl4]. Foram ainda preparados três complexos de bismuto(III) com N(4)-orto-, N(4)-meta- e N(4)-para -toluil-2-acetilpiridina tiossemicarbazona: [Bi(2Ac4oT)Cl2], [Bi(2Ac4mT)Cl2] e [Bi(2Ac4pT)Cl2]. As estruturas cristalográficas de [Bi(2Ac4oT)Cl2] e [Bi(2Ac4pT)Cl2] revelaram que os complexos se apresentam na forma de polímeros. A estrutura do dímero [Bi(2Ac4mT)Cl2DMF]2 foi também determinada. Complexos de antimônio(III) foram também obtidos com essa série de tiossemicarbazonas: [Sb(2Ac4oT)Cl2], [Sb(2Ac4mT)Cl2] e [Sb(2Ac4pT)Cl2]. A atividade antimicrobiana das tiossemicarbazonas e seus complexos foi investigada frente a culturas de S. aureus, P. aeruginosa e C. albicans. De modo geral pode-se dizer que a coordenação das três famílias de tiossemicarbazonas ao bismuto(III) levou a um aumento de suas atividades antibacteriana e antifúngica. A coordenação ao antimônio(III) resultou em melhora de atividade antibacteriana em alguns casos mas não fez melhorar a atividade antifúngica. A complexação das tiossemicarbazonas estudadas ao antimônio(III) levou a um aumento de sua ação anti-tripanossoma. No entanto a elevada citotoxicidade tanto dos ligantes quanto dos complexos diminui a possibilidade de que esses compostos se tornem candidatos a fármacos antichagásicos. Todas as famílias de tiossemicarbazonas estudadas mostraram-se citotóxicas frente às linhagens de células leucêmicas. A coordenação ao bismuto(III) resultou em aumento de citotoxicidade contra células HL-60 no caso de 2-benzoilpiridina- e 2-piridinoformaida tiossemicarbazonas. A coordenação dessas tiossemicarbazonas ao antimônio(III) resultou em aumento de atividade contra células HL-60 e Jurkat. No caso da N(4)-toluil tiossemicarbazonas derivadas de 2-acetilpiridina, que são as mais ativas, a coordenação ao bismuto(III) e ao antimônio(III) resultou em melhora de atividade em complexos isolados. Em geral as três famílias de tiossemicarbazonas exercem sua atividade citotóxica em células HL-60 por meio de mecanismos que envolvem apoptose celular e em células Jurkat por processos não apoptóticos. Em alguns casos a coordenação ao antimônio(III) resultou em ativação de processos apoptóticos em células Jurkat. Um dos complexos de antimônio(III), [Sb(2Ac4mT)Cl2], mostrou-se efetivo na ativação de caspases. Complexos de bismuto(III) foram obtidos com 8-hidroxiquinolina (HQN),5-cloro-8-hidroxiquinolina (HQC) e 5-cloro-7-iodo-8-hidroxiquinolina (clioquinol, HQI): [Bi(QN)O]2.0,25EtOH, [Bi(QC)O]2.2H2O e [Bi(QI)2Cl2].3HCl. A estrutura cristalográfica de [Bi(QI)3] foi determinada. Os complexos de antimônio(III) [Sb(QN)2Cl], [Sb(QC)2Cl].EtOH e [Sb(QI)2Cl] foram igualmente sintetizados. Com relação aos derivados de quinolinas, os resultados sugerem que em muitos casos a coordenação ao bismuto(III) e ao antimônio(III) resultou em melhora da atividade antimicrobiana. A coordenação ao antimônio(III) resultou igualmente em melhora da atividade antitripanossoma, mas, novamente, a citotoxicidade dos compostos não permite considerá-los para estudos futuros. A coordenação dos derivados de quinolina ao bismuto(III) não levou a melhora de sua ação citotóxica contra células leucêmicas e a coordenação ao antimônio(III) resultou em melhora da citotoxicidade em alguns complexos