Novos complexos metálicos bioativos com tiossemicarbazonas: investigação do perfil farmacológico e de mecanismos de ação

• Ano de defesa: 2012
• Autor(a) principal: Josane Alves Lessa
• Orientador(a): Heloisa de Oliveira Beraldo
• Banca de defesa: Maria Domingues Vargas, Roberto Santana da Silva, Vito Modesto de Bellis, Helio Anderson Duarte
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: Tiossemicarbazona; complexo metálico; atividade farmacológica; mecanismo de ação
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-8RVNWR

No presente trabalho foram obtidos novos candidatos a protótipos de fármacos e metalofármacos derivados de tiossemicarbazonas e bis(tiossemicarbazonas) com ação antitumoral e antimicrobiana. Para investigar do efeito da substituição sobre as atividades antimicrobiana e citotóxica de N(4)-fenil-2-acetilpiridina tiossemicarbazona (H2Ac4Ph, 1), foram preparados seus derivados com os substituintes flúor, cloro, iodo e nitro nas posições orto-, meta- e para do grupo N(4)- fenil: H2Ac4oFPh (2), H2Ac4mFPh (3), H2Ac4pFPh (4), H2Ac4oClPh (5), H2Ac4mClPh (6), H2Ac4pClPh (7), H2Ac4oIPh (8), H2Ac4mIPh (9), H2Ac4pIPh (10), H2Ac4oNO2Ph (11), H2Ac4mNO2Ph (12) e H2Ac4pNO2Ph (13). A maioria dos compostos foi mais ou tão ativa quanto 1 contra Staphylococcus aureus. Todas as tiossemicarbazonas foram mais ativas do que fluconazol contra Candida albicans, sendo os compostos 9-13 mais ativos do que 1. As tiossemicarbazonas 1-13 foram citotóxicas em doses nanomolares contra as linhagens de células tumorais U87 (glioma que expressa a proteína pró-apoptótica p53), T98G (glioma que expressa a proteína p53 mutante) e MCF-7 (carcinoma mamário) e apresentaram baixa atividade hemolítica. De acordo com estudos de relação estrutura-atividade, a atividade citotóxica de 1-13 está diretamente correlacionada com a energia do orbital HOMO e com a carga parcial do enxofre, e inversamente correlacionada com a área da superfície molecular das tiossemicarbazonas. A ação citotóxica de 1-13 pode ocorrer por vias que independem da proteína p53. As células expostas a 1-13 sofrem morte por apoptose e autofagia. A interação direta com microtúbulos não é o principal mecanismo de indução de apoptose por 1-13. Foram sintetizados os complexos de gálio(III) [Ga(2Ac4pFPh)2]NO3 (1), [Ga(2Ac4pClPh)2]NO3 (2), [Ga(2Ac4pIPh)2]NO3 (3), [Ga(2Ac4pNO2Ph)2]NO3·3H2O (4) e [Ga(2Ac4pT)2]NO3 (5) com H2Ac4pFPh, H2Ac4pClPh, H2Ac4pIPh, H2Ac4pNO2Ph e N(4)- para-toluil 2-acetilpiridina tiossemicarbazona (H2Ac4pT). Estruturas de 1 e 5 foram determinadas por difração de raios X e indicam a presença de um centro de gálio(III) hexacoordenado a duas tiossemicarbazonas aniônicas coordenadas pelo sistema Npy-N-S. 1-5 foram mais ativos contra Pseudomonas aeruginosa e C. albicans do que as tiossemicarbazonas livres, enquanto que a coordenação a gálio(III) não resultou em compostos mais ativos contra S. aureus. Os complexos também não se revelaram mais potentes do que suas tiossemicarbazonas contra células tumorais T98G, U87 e MCF-7. Os complexos [Au(H2Ac4DH)Cl]·MeOH (1), [Au(H22Ac4Me)Cl]Cl (2) [Au(H22Ac4Ph)Cl]Cl·2H2O (3) e [Au(H22Bz4Ph)Cl]Cl (4) foram obtidos com 2-acetilpiridina tiossemicarbazona (H2Ac4DH), seus derivados N(4)-metil- (H2Ac4Me) e N(4)-fenil- (H2Ac4Ph) substituídos e com N(4)-fenil 2-benzoilpiridina tiossemicarbazona (H2Bz4Ph). Os compostos foram citotóxicos contra células tumorais HL-60 (leucemia mielóide aguda), Jurkat (leucemia de linfócitos T), MCF-7 (adenocarcinoma de mama) e HCT-116 (carcinoma colorretal humano). Células Jurkat e HL-60 foram mais sensíveis aos compostos do que células de tumores sólidos. A coordenação a Au(I) em 2 e 4 fez aumentar a atividade citotóxica de H2Ac4Me e H2Bz4Ph contra células HL-60 e Jurkat. 2 foi mais ativo do que auranofina contra ambas as linhagens. Todos os compostos induziram fragmentação do ADN em células HL-60 e Jurkat, sugerindo seus potenciais anti-apoptóticos. 2 inibiu a atividade de tiorredoxina redutase (TrxR), sugerindo que a inibição dessa enzima é parte de seu mecanismo de ação. Foram obtidos os complexos [Au(H2Gy3DH)]2Cl2 (1), [Au(H2Gy3Me)]Cl3 (2) e [Au(H2Gy3Et)]Cl3 (3) com glioxaldeído bis(tiossemicarbazona) (H2Gy3DH) e seus derivados N(3)-metil- (H2Gy3Me) e N(3)-etil- (H2Gy3Et) substituídos. As bis(tiossemicarbazonas) e os complexos (1-3) demonstraram efeitos citotóxicos contra as células Jurkat, HL-60 e MCF-7, mas não contra células HCT-116. 2 inibiu a atividade de TrxR sugerindo que a enzima é um possível alvo biológico para a ação citotóxica desse complexo. Complexos de [Sb(2Fo4Ph)Cl2] (1), [Bi(2Fo4Ph)Cl2] (2) [Sb(2Ac4Ph)Cl2] (3) e [Bi(2Ac4Ph)Cl2] (4) foram obtidos com N(4)-fenil-2-formilpiridina tiossemicarbazona (H2Fo4Ph) e H2Ac4Ph. A coordenação a bismuto(III) resultou em compostos significativamente mais ativos contra S. aureus do que a coordenação a antimônio(III). Tiossemicarbazonas e seus complexos de antimônio(III) apresentaram atividade contra o protozoário Trypanosoma cruzi, porém apresentaram alta citotoxicidade em células sadias. Complexos [Bi(H2Gy3DH)Cl3] (1), [Bi(H2Gy3Et)(OH)2Cl] (2) e [Bi(H2Gy3Ph)Cl3] (3) foram obtidos com H2Gy3DH, H2Gy3Et e N(3)-fenil glioxaldeído bis(tiossemicarbazona) (H2Gy3Ph). As bis(tiossemicarbazonas) não foram ativas ou apresentam baixa atividade contra bactérias S. aureus, S. epidermidis e E. faecalis. A coordenação a bismuto(III) fez aumentar significativamente a ação antibacteriana contra S. aureus e E. faecalis, constituindo assim uma estratégia interessante de redução de doses contra essas bactérias