Avaliação da pressão arterial e alterações do sistema renina-angiotensina em um modelo animal de anemia falciforme

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2019
Autor(a) principal: Brito, Pâmela Lara de, 1992-
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: [s.n.]
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Anemia falciforme
Sistema renina-angiotensina
Pressão arterial
Nefropatias
Sickle cell anemia
Renin-angiotensin system
Blood pressure
Kidney diseases
Link de acesso: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635736
Resumo: Orientador: Nicola Amanda Conran Zorzetto
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spelling Avaliação da pressão arterial e alterações do sistema renina-angiotensina em um modelo animal de anemia falciformeEvaluation of blood pressure and changes in the renin-angiotensin system in an animal model of sickle cell anemiaAnemia falciformeSistema renina-angiotensinaPressão arterialNefropatiasSickle cell anemiaRenin-angiotensin systemBlood pressureKidney diseasesOrientador: Nicola Amanda Conran ZorzettoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A anemia falciforme (AF) é uma doença hematológica hereditária que acomete o gene HBB (subunidade beta da hemoglobina), levando à síntese da hemoglobina anômala S (HbS). Sob baixas concentrações de oxigênio, a HbS polimeriza e a hemácia adota um formato caracteristicamente falcizada. Junto com os processos hemolíticos, estas hemácias, com propriedades químico-físicas alteradas, induzem inflamação vascular e, eventualmente, os processos vaso-oclusivos (VO) que caracterizam a doença. Uma das principais complicações clínicas da AF é a disfunção renal que apresenta altas taxas de morbidade e mortalidade. A falcização constante de hemácias e processos VO na medula renal podem levar à obstrução do fluxo sanguíneo nos vasos retos e isquemia renal. O Sistema Renina-Angiotensina (SRA) regula a formação de angiotensina II (Ang II) em resposta às alterações hemodinâmicas, promovendo vasoconstrição e equilíbrio de fluidos visando normalizar a pressão arterial (PA). A proposta deste estudo foi investigar as alterações no SRA e as alterações renais em modelo de camundongos jovens adultos e adultos com AF. Adicionalmente, objetivamos observar possíveis alterações na PA destes animais, a sua modificação durante a avanço da idade e avaliar uma possível associação entre mudanças da PA com alterações no SRA nestes animais. Por fim, efeitos da terapia com enalapril, um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ECA), foram analisados nestes parâmetros. Para isto, foram avaliados camundongos machos quiméricos com AF Berkeley (QBERK) e camundongos machos quiméricos controles C57BL6 (QCON) com idades de 5 meses e 9 meses (correspondente as fases de jovem adulta e adulta, respectivamente). As medidas de diurese, ingestão hídrica e proteinúria foram realizados com amostras de urina de 24 h. Ang II, ECA 1 e renina plasmática foram quantificadas por ELISA, e a distribuição renal destas proteínas e morfologia renal foram analisadas por imunohistoquímica e histoquímica. A PA dos animais foi monitorada pelo método não invasivo (NIBP). As análises dos parâmetros urinários mostraram que os camundongos QBERK jovens adultos apresentaram um aumento significativo de proteinúria e densidade urinária, comparado aos QCON da mesma idade. Além disso, os camundongos QBERK apresentaram menor diurese e ingestão de água em ambas idades. A análise histoquímica revelou hipertrofia glomerular e expansão mesangial, que foi ainda maior na idade adulta, nos grupos QBERK comparado ao QCON de respectivas idades. Os níveis plasmáticos de Ang II e ECA 1 foram significativamente reduzidos nos animais QBERK adultos, enquanto que a concentração de renina plasmática foi significativamente elevada nos animais QBERK nas idades adulta e jovem adulta, quando comparada à do QCON nas respectivas idades. Imunohistoquimica mostrou que não houve diferença nas distribuições de angiotensina, ECA e renina nos rins dos animais QBERK em comparação ao QCON. A PA foi significativamente menor nos grupos QBERK jovens adultos e adultos, comparado aos animais QCON das mesmas idades. Contundo, estas alterações não apresentaram correlação estatística com Ang II, ECA 1 e renina plasmáticas. O tratamento dos animais QBERK (5 meses de idade) com enalapril (25 mg/kg/dia, 5 semanas) reduziu significativamente a proteinúria e induziu a ingestão hídrica e diurese nos animais QBERK, comparado ao grupo QBERK sem tratamento. Foi observado aumentos dos níveis de Ang II e ECA 1 nos QBERK que receberam enalapril, comparado aos que não foram tratados, no entanto estes aumentos não foram significativos, diferentemente do grupo QCON tratado com enalapril que apresentou redução significativa de Ang II e ECA 1 comparado ao QCON não tratados. As concentrações de renina plasmática não sofreram alterações significativas nos grupos QBERK e QCON tratados. Também foi observado que o tratamento com enalapril não modificou os valores de PA dos grupos QBERK e QCON comparado aos grupos não tratados. Estes dados indicam que camundongos adultos com AF apresentam alterações significativas na produção de proteínas do SRA, em associação com diminuição da PA e dano renal. Mais estudos são necessários para confirmar o papel do SRA na PA que é observada como relativamente mais baixa em pacientes com AF. É importante ressaltar que o tratamento de camundongos AF com um inibidor da AF, com intuito de melhorar a proteinúria, não diminuiu ainda mais a PA nesses camundongos e que este tratamento não foi associado a mudanças significativas nas concentrações de proteínas circulantes do SRA. Esses achados aprimoram nossa compreensão de um possível envolvimento do RAS na PA alterada que está associada à AF e fornece dados sobre as implicações clínicas do uso da terapia com inibidores da ECA na AFAbstract: Sickle cell anemia (SCA) is a hereditary hematological disease that affects the HBB (beta subunit of hemoglobin) gene, leading to the synthesis of abnormal hemoglobin S (HbS). At low oxygen concentrations, HbS polymerizes and the red blood cell (RBC) adopts a characteristically sickled shape. Together with hemolytic processes, these RBC with altered physico-chemical properties, incur vascular inflammation and, eventually, the vaso-occlusive (VO) processes that characterize the disease. One of the main clinical complications of SCA is renal dysfunction, which provokes high rates of morbidity and mortality in these patients. The constant sickling of RBC and VO processes in the renal medulla can lead to the obstruction of blood flow in the vessels and renal ischemia. The Renin-Angiotensin System (RAS) regulates the formation of angiotensin II (Ang II) in response to hemodynamic changes, promoting vasoconstriction and fluid balance in order to normalize blood pressure (BP). The purpose of this study was to investigate changes in RAS and renal changes in a mouse model of SCA at different ages. In addition, we aimed to observe possible alterations in the BP of these animals and changes in this measurement during aging, to evaluate a possible association between altered BP and changes in RAS in these animals. Finally, the modulation of these parameters using therapy with enalapril, an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE 1), was evaluated. For this, chimeric SCA (Berkeley) and chimeric control (C57BL6) male mice (denominated CBERK and CCON) were evaluated at the ages of 5 months and 9 months (corresponding to the young adult and adult phases, respectively). Diuresis, water ingestion and proteinuria were measured using 24h-urine samples. Plasma Ang II, ACE 1 and renin were quantified by ELISA, and the renal distribution of these proteins and morphological analysis of tissues was analyzed by immuno/histochemistry. The BP of the animals was monitored using a noninvasive method (NIBP). Finally, CBERK and CCON (5-months old) were treated with enalapril (25mg /kg /day) for 5 weeks and these parameters were reevaluated. The analysis of urinary parameters showed that CBERK young adult mice showed a significant increase in proteinuria and urine density, compared to CCON of the same ages. In addition, CBERK mice also had lower diuresis and water intake at both ages. Histological analysis showed augmented glomerular hypertrophy and mesangial expansion in adulthood in the CBERK groups, compared to age-matched CCON mice. The plasma levels of Ang II and ACE 1 were significantly reduced in adult CBERK animals, while plasma renin was significantly higher in CBERK animals (adults and young adults), when compared to age-matched CCON mice. Immunohistochemistry showed that there were no differences in the distributions of angiotensin, ACE 1, and renin in the kidneys of CBERK animals, compared to CCON. BP was significantly lower in the young adult and adult CBERK groups, compared to the CCON animals of the same ages. However, these alterations in BP did not present statistical correlation with Ang II, ACE 1 and plasma renin. Treatment with enalapril significantly reduced proteinuria and elevated water intake and diuresis in CBERK animals, compared to untreated CBERK animals. Increases in levels of Ang II, and ACE 1 were observed in CBERK mice receiving enalapril compared to untreated mice; however, these increases were not significant. Conversely, CCON mice treated with enalapril demonstrated significantly reduced Ang II, and ACE-1, compared to untreated 5-month old CCON mice. Plasma renin concentrations did not change significantly in the treated CBERK and CCON groups, and treatment with enalapril did not modify the BP values of either the CBERK or CCON groups, compared to the untreated groups. These data indicate that adult mice with SCA present significant alterations in their production of circulating RAS proteins, in association with decreased PA and renal damage. Further studies are needed to confirm a role for the RAS in the relatively lower PA that is observed in patients with SCA. Importantly, treatment of SCA mice with an ACE inhibitor, to improve proteinuria, did not further decrease PA in these mice and this treatment was not associated with significant changes in circulating RAS protein concentrations. These findings further our understanding of a possible involvement of RAS in the altered PA that is associated with SCA and provide data regarding the clinical implications of the use of ACE inhibitor therapy in SCAMestradoFisiopatologia MédicaMestra em CiênciasFAPESP2017/03954-6CAPES[s.n.]Zorzetto, Nicola Amanda Conran, 1972-Ozelo, Margareth CastroFigueiredo, Maria StellaUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBrito, Pâmela Lara de, 1992-20192019-01-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (103 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635736BRITO, Pâmela Lara de. Avaliação da pressão arterial e alterações do sistema renina-angiotensina em um modelo animal de anemia falciforme. 2019. 1 recurso online (103 p.) 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