7-Hidroxicumarina induz vasodilatação, redução da contratilidade cardíaca e hipotensão: uma molécula promissora para o tratamento de doenças cardiovasculares

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Alves, Quiara Lovatti
• Orientador(a): Vasconcelos, Darizy Flávia Amorim de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://arca.fiocruz.br/handle/icict/50134
• topic: 7-Hidroxicumarina; Vasodilatação; Canais para K+ e Canais para Ca2+; Hipotensão; 7-Hydroxycoumarin; Vasodilation; K+ Channels and Ca2+ Channels; Hypotension; Vasodilatação; Canais para K+; Hipotensão

Introdução: As cumarinas exibem uma ampla variedade de efeitos biológicos, entre as quais atividades no sistema cardiovascular. Objetivo: Avaliar o potencial cardiovascular da 7-Hidroxicumarina. Material e Método: Como modelo experimental foram utilizados ratos wistar e para avaliação dos efeitos cardiovasculares da 7-hidroxicumarina foram empregadas abordagens in vivo e in vitro. Resultados: Nos cardiomiócitos de ratos H9c2, o 7-HC não foi tóxico nas concentrações testadas. 7- HC (10-9 - 3x10-4M) induziu vasodilatação, que foi significativamente atenuada pela préincubação dos anéis mesentéricos com a solução de Tyrode despolarizante com KCl 60 mM quanto com KCl 20 mM. Essa atenuação sugere a participação de canais para potássio. Para testar essa hipótese, bloqueador dos canais para K+ retificadores de entrada (Kir), BaCl2 (30\03BCM) foi pré-incubado e não atenuou significativamente a vasodilatação induzida por 7-HC, embora tenha deslocado a curva para a direita de modo significante. Resultado semelhante foi observado com o bloqueio dos canais para K+ retificadores retardados (KV) com 4-aminopiridina (1mM) e com o bloqueio dos canais para K+ sensíveis a ATP com a glibeclamida (10\F06DM). Com o bloqueio não seletivo dos canais de potássio sensíveis ao cálcio de alta condutância (BKCa) com TEA (1mM) houve atenuação significante do efeito do 7-HC. Dessa maneira, iberiotoxina (50nM), bloqueador seletivo para os BKCa foi utilizado e o efeito da 7-HC foi significantemente atenuado, sugerindo o envolvimento dos BKCa nas respostas vasodilatadoras de 7-HC. Além disso, para verificar a influência da 7-HC no influxo de cálcio, o 7-HC (100\F06DM) na presença de solução despolarizante sem cálcio, foi capaz de reduzir significativamente a contração induzida por CaCl2 e ensaios para avaliar a influência da 7-HC na mobilização de cálcio intracelular demonstraram que 7-HC parece inibir a liberação de Ca2+ dos estoques intracelulares sensíveis a Phe e a cafeína. Nos cardiomiócitos ventriculares isolados, o 7-HC foi capaz de reduzir a contratilidade nas concentrações de 10 e 100\03BCM, bem como o tempo de pico da contração com 1, 10 e 100\03BCM. Nos átrios isolados 7-HC (10-9 - 10-4 M), induziu efeito inotrópico negativo sem alteração significativa na ritmicidade cardíaca. Nos ensaios in vivo, o 7-HC reduziu a pressão arterial sem alterar a frequencia cardíaca em ratos não anestesiados, enquanto no teste eletrocardiográfico em animais anestesiados, o 7-HC pareceu não alterar os parâmetros elétricos cardíacos, como frequência cardíaca, intervalo PR e intervalo QRS. Conclusões: Nossos resultados sugerem que o 7-HC possui atividade cardíaca direta, tanto no nível celular quanto no tecido diminuindo a força de contração cardíaca, além de induzir efeito vasorrelaxante, independente do endotélio, provavelmente envolvendo canais de potássio, especialmente o BKCa, bem como atenuação do influxo de cálcio e redução da mobilização do cálcio intracelular. Em conjunto, estes efeitos parecem ser os responsáveis pela redução da pressão arterial nos testes in vivo, o que a torna uma molécula promissora com atividade cardiovascular.