Estabelecimento de uma plataforma de teste de compostos em Schistosoma mansoni utilizando inibidores de fatores de modificação epigenética

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Paula, Naiara Cristina Clemente dos Santos Tavares de
• Orientador(a): Mourão, Marina de Moraes
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Fiocruz/IRR
• Link de acesso: https://arca.fiocruz.br/handle/icict/23662
• topic: Esquistossomose mansoni; Schistosoma mansoni; Enzimas; Uso terapêutico

A esquistossomose é a segunda doença parasitária mais prevalente no mundo. Atualmente, seu tratamento depende de uma única droga, o Praziquantel; e devido a identificação de parasitos resistentes, o desenvolvimento de novas drogas é necessário. No Brasil, essa doença afeta cerca de 25 milhões de pessoas e não há uma plataforma de teste de novas drogas estabelecida. Com o intuito de estabelecer uma plataforma de testes de drogas anti-Schistosoma mansoni, foram padronizadas 3 metodologias para triagem de drogas em esquistossômulos, o ensaio de fluorescência utilizando alamarBlue®, a análise quantitativa de lactato e o ensaio visual por coloração com iodeto de propídio. A análise quantitativa de lactato e o ensaio visual por coloração com iodeto de propídio demonstraram ser mais sensíveis e confiáveis que o ensaio de fluorescência com alamarBlue® e foram escolhidos para a triagem de drogas em esquistossômulos. Para a triagem de drogas em vermes adultos foi utilizado o software para análise de movimento WormAssay. Compostos desenvolvidos para fatores de modificação epigenética por colaboradores do consórcio AParaDDisE foram utilizados para a validação da plataforma. Após a triagem de drogas em esquistossômulos, os compostos ativos foram selecionados para a determinação do IC50 e índice de seletividade. Nesse trabalho um total de 252 compostos foram testados e 132 foram ativos em S. mansoni, desse, 72 foram ativos em esquistossômulose vermes adultos, 50 foram ativos somente em vermes adultos e 8 foram ativos somente em esquistossômulos. Dentre os compostos ativos foi possível determinar o índice de seletividade de 29 inibidores. Os compostos JQ1, MC3031, MC2141, MC290 8, MC3668, MC2705, MC3073, C-646 e SPV-106 foram considerados potenciais drogas para o tratamento da esquistossomose, uma vez que foram ativos nas duas fases do parasito e exibirem alto índice de seletividade. Esses resultados mostram que os fatores de modificações epigenéticas podem apresentar importante papel na viabilidade e sobrevivência do S. mansoni, confirmando o potencial dessas enzimas como alvo de drogas.