Avaliação farmacológica de derivados da artemisinina com potencial ao tratamento experimental da malária

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Morais, Adrielle Sacramento de
• Orientador(a): Moreira, Diogo Rodrigo de Magalhães
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://arca.fiocruz.br/handle/icict/71980
• topic: Malária; Artemisinina; Dímeros; Antimalárico; Resistência; Quiescência; Malaria; Artemisinin; Dimers; Antimalarial; Resistance; Quiescence; Malária; Artemisinina; Antimalárico; Resistência

Apesar dos esforços contínuos para o controle da malária, o Plasmodium falciparum desenvolveu mecanismos de resistência para escapar da ação dos antimaláricos disponíveis. Nesse contexto, a resistência à artemisinina, inicialmente identificada na região do Grande Mekong, impõe desafios à comunidade científica, especialmente diante dos novos focos identificados também na África, o continente mais afetado pela doença. Assim, este trabalho teve como objetivo investigar o perfil antiparasitário de uma classe de fármacos do tipo peróxido, visando compreender seu mecanismo de ação e perfil de resistência. Essa classe corresponde a uma nova geração de derivados das artemisininas, quimicamente projetados a partir da estrutura da diidroartemisinina (DHA), incluindo os compostos AC98 (monômero não clivável), AC11 (dímero clivável) e LH325 (dímero não clivável). Esses compostos já foram previamente caracterizados in vitro e in vivo em cepas sensíveis à DHA. Neste estudo, avaliamos sua atividade contra P. falciparum resistente à artemisinina, utilizando a cepa de laboratório F32-ART. Foram realizados ensaios de quimiossensibilidade, ensaio de sobrevivência de anéis (RSA), testes de resistência cruzada, indução de quiescência e análise do perfil transcricional por RT-qPCR. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa na CI50 dos compostos entre as cepas sensíveis e resistentes, o que está de acordo com a literatura. No entanto, ao avaliar a sobrevivência do parasita resistente após um pulso de tratamento de 6 horas com concentração plasmática de 700 nM, observamos que o LH325 foi mais efetivo que a DHA e os demais compostos, apresentando uma taxa de sobrevivência de 2,4%, enquanto a DHA resultou em uma taxa superior a 10% Além disso, investigamos o potencial dos compostos para induzir quiescência, um mecanismo fenotípico de resistência às ARTs. Para isso, parasitos foram tratados por 48 horas, seguidos por dois tratamentos de sorbitol (com um grupo controle sem tratamento) em 24 e 36 horas. Após a remoção do fármaco, a sobrevivência dos parasitos foi monitorada por 30 dias. Os resultados revelaram que, assim como a DHA, os derivados induziram quiescência. Entretanto, a recrudescência do LH325 ocorreu de forma mais tardia do que no controle com DHA, sugerindo um possível atraso na retomada da parasitemia. Por fim, a análise transcricional revelou alterações na expressão gênica em resposta ao LH325 após 10 horas de tratamento, especialmente em genes envolvidos na homeostasia redox e na glicólise, quando comparado à DHA. Com base nesses achados, concluímos que as modificações químicas na estrutura da DHA resultaram em compostos capazes de mitigar a resistência à artemisinina, evidenciando seu potencial terapêutico. No entanto, o fenômeno da quiescência não foi completamente eliminado, mas sim retardado