Inclusão da flexibilidade do receptor no programa DockThor através da abordagem de Soft Docking

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Karl, Ana Luiza Martins
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Laboratório Nacional de Computação Científica; Coordenação de Pós-Graduação e Aperfeiçoamento (COPGA); Brasil; LNCC; Programa de Pós-Graduação em Modelagem Computacional
• Palavras-chave em Português: Farmacologia; Simulação de acoplamento molecular; DockThor (Programa de computador); CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
• Link de acesso: https://tede.lncc.br/handle/tede/310

Em paralelo ao ganho de poder computacional, técnicas computacionais vêm ganhando cada vez mais importância na pesquisa farmacêutica por contribuírem com a diminuição de tempo e custo no planejamento de novos fármacos. A metodologia computacional conhecida como docking molecular tem por objetivo prever modos e afinidade de ligação de uma pequena molécula (ligante) no sítio de ligação do alvo biológico de interesse (receptor). Um dos grandes desafios da área é o tratamento da flexibilidade do receptor que, por possuir muitos graus de liberdade, torna-se difícil de ser representado computacionalmente. Em decorrência disso, usualmente o receptor é tratado como uma estrutura rígida, como atualmente é feito no programa DockThor, utilizado neste trabalho. Uma das maneiras mais simples de tratar a flexibilidade do receptor na metodologia de docking é através da técnica de soft docking. A técnica consiste na suavização do potencial de van der Waals, o qual comumente faz parte da função de avaliação dos programas de docking. O programa DockThor utiliza uma função baseada no campo de força MMFF94S como função de avaliação para a predição de modos de ligação. Com isso, o presente trabalho consiste em um estudo sistemático da técnica de soft docking no programa DockThor. Experimentos de redocking e crossdocking foram realizados em conjuntos testes com diferentes características para validar a estratégia e explorar diferentes graus de suavização. De maneira geral, a inclusão da suavização manteve ou melhorou ligeiramente os resultados nos estudos de redocking, para os conjuntos testados. A inclusão do potencial suavizado foi capaz de acarretar até 4% de ganho médio para todos os conjuntos. Nos experimentos de cross- docking, a inclusão da suavização demonstrou grande potencial de melhora na previsão da pose, considerando uma ou múltiplas estruturas do receptor (ensemble docking). Além disso, as melhorias na previsão da pose foram também capazes de ocasionar ligeiras melhorias na previsão da afinidade. Assim, é possível dizer que a abordagem de soft docking é capaz de melhorar os resultados tanto da previsão da pose quanto da previsão da afinidade de ligação, utilizando o programa DockThor. A inclusão dessa metodologia torna o programa ainda mais robusto para estudos de interações receptor-ligante, contribuindo para comunidade acadêmica e grupos de pesquisa da área de planejamento de fármacos.