Modeling the relationship between cortisol, dopaminergic and serotonergic metabolic pathways in the etiology of depressive behavior

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Dalvi-Garcia, Felipe
• Orientador(a): Vasconcelos, Ana Tereza Ribeiro de, Hedin-Pereira, Cecilia
• Banca de defesa: Hedin-Pereira, Cecilia, Silva Filho, Antonio Roque da, Carvalho, Roberto Paes de, Barbosa, Hélio José C.
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Instituição de defesa: Laboratório Nacional de Computação Científica
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Modelagem Computacional
• Departamento: Coordenação de Pós-Graduação e Aperfeiçoamento (COPGA)
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Depressão; Transtorno depressivo maior; Monoaminas; Quinurenina
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA::CLINICA MEDICA::NEUROLOGIA
• Link de acesso: https://tede.lncc.br/handle/tede/318

Sintomas de transtorno depressivo maior (TDM) incluem humor depressivo, anedonia, energia reduzida, problemas de sono, apetite aumentado ou reduzido, crises de ansiedade, dentre outros. A hipótese de desequilíbrio monoaminérgico é, atualmente, a teoria neurobiológica mais aceita com relação à etiologia do TDM. Além disso, hormônios do estresse, que diminuem os níveis de monoaminas como serotonina e dopamina, têm sido descritos como desencadeadores de TDM quando circulam de forma crônica em níveis elevados. Mais especificamente, a neurotransmissão disfuncional desempenha um papel-chave no córtex préfrontal (CPF) e pode resultar no início do TDM. Neste trabalho, um modelo computacional foi desenvolvido a fim de representar a dinâmica entre os metabolismos dopaminérgico, serotonérgico-quinurênico em situação de cortisolemia, e investigar as consequências de tais interações na origem do comportamento depressivo. Trata-se de um modelo determinístico, utilizando-se um conjunto de equações diferenciais ordinárias não-lineares representadas por funções potências. Os valores dos parâmetros foram obtidos a partir de dados experimentais reportados na literatura, de dados existentes em bancos de dados biológicos e por meio de ajuste fino utilizando otimização. O modelo foi validado com dados da literatura que não foram utilizados na construção do modelo. A análise de sensibilidade também demonstrou que a estrutura matemática do modelo é quantitativamente consistente com o comportamento do sistema biológico quando exposto a pequenas perturbações. O modelo é também semi-quantitativamente consistente com outros modelos clínicos e experimentais. Particularmente, simulações mostraram que altos níveis de glicocorticoides levam a níveis elevados de aldeídos derivados do metabolismo dopaminérgico e serotonérgico, além de um aumento do risco neurotóxico devido a desequilíbrios da via quinurênica em uma situação de cortisolemia. Os resultados apontam para efeitos deletérios subjacentes nas vias monoaminérgicas devido ao aumento de metabólitos da quinurenina e apoiam a assim-chamada “teoria de oxidoneuroinflamação” para a etiologia do comportamento depressivo devido à exposição crônica a estresse psicológico.