Efeitos da exposição ao fentanil em camundongos machos e fêmeas : alterações comportamentais e moleculares durante a adolescência

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Ferreira, Érika Kestering
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; Escola de Medicina; Brasil; PUCRS; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde
• Palavras-chave em Português: Diferenças Entre os Sexos; Adolescência; Opioides; Fentanil; Dopamina; Epigenética; Sex Differences; Adolescence; Opioids; Fentanyl; Dopamine; Epigenetics; CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
• Link de acesso: https://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/11272

Introdução: Diferenças entre os sexos desempenham um papel crucial na vulnerabilidade a transtornos associados ao uso de substâncias. Entretanto, ainda são poucos os estudos que buscam investigar esses efeitos durante a adolescência em modelos pré-clínicos. A hipótese desse estudo é de que camundogs machos e fêmeas respondam diferentemente aos efeitos de tratamento com fentanil, e que essas diferenças se manifestem a nível comportamental e neurobiológico. Objetivo: Comparar os comportamentos de machos e fêmeas em resposta à administração de fentanil. Investigar alterações na expressão gênica de Drd1, Drd2, Drd4, Drd5 e Oprm1, e modificações de bases epigenéticas 5mC e 5hmC em regiões genômicas relevantes aos genes que apresentarem diferenças entre os sexos. Metodologia: Camundongos adolescentes C57BL/6J foram expostos ao tratamento de fentanil com dose crescente ao longo de 7 dias. Foram realizados testes comportamentais para parâmetros de atividade locomotora, comportamento do tipo-ansioso e resposta à abstinência aguda de fentanil induzida farmacologicamente por naloxona. Para as análises moleculares utilizou-se PCR quantitativo em tempo real (qPCR) para avaliar a expressão gênica e as modificações de bases epigenéticas. Resultados: Após o tratamento crônico com fentanil, fêmeas apresentaram maior atividade locomotora do que machos. Fêmeas também apresentaram maior escore comportamental de abstinência aguda ao fentanil em comparação aos animais machos. Fêmeas apresentaram menor expressão do gene Drd4 no corpo estriado em comparação aos machos. Ao avaliar os níveis de modificações epigenéticas do gene Drd4 no estriado, observou-se menores níveis de 5mC + 5hmC nas fêmeas em comparação aos machos. Foram identificadas correlações negativas entre os níveis destas modificações epigenéticas no Drd4 e a atividade locomotora pós-tratamento com fentanil, bem como com o escore de abstinência aguda. Conclusão: Camundongos fêmeas apresentaram maior sensibilidade aos efeitos do tratamento com fentanil durante a transição da adolescência para a idade adulta. Este efeito pode estar associado a alterações moleculares relacionadas ao gene Drd4 no corpo estriado.