Avaliação farmacocinética pré-clínica de candidatos a fármacos antituberculose

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Dadda, Adilio da Silva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; Escola de Ciências; Brasil; PUCRS; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
• Palavras-chave em Português: Farmacocinética; Tuberculose; IQG-607; Análogo da Isoniazida; Derivados Quinolínicos; INCT-TB551; Atividade Antituberculose; CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
• Link de acesso: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7898

A tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa, causada principalmente pelo Mycobacterium tuberculosis, responsável por um número considerável de mortes em todo o mundo. O composto IQG-607 é um análogo da isoniazida (INH) que, de acordo com diversos experimentos realizados pelo grupo de pesquisa envolvido no seu estudo, apresenta atividade anti-TB in vitro e in vivo. Estudos iniciais do mesmo grupo demonstraram que o composto INCT-TB551 (um derivado quinolínico) também apresenta promissora atividade anti-TB. O objetivo deste estudo foi desenvolver metodologias analíticas por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE-UV) para a quantificação do composto IQG-607 e do INCT-TB551, em plasma de camundongos, para a realização de estudos de farmacocinética. O método analítico para a determinação do composto IQG-607 em plasma de camundongos apresentou linearidade (r = 0.9992) na faixa de 0.5–50 μg/mL. Os valores de precisão intra e interensaio (CV < 15%) e de recuperação (92.07-107.68%) demonstram que o método é preciso e exato para a análise do composto. Além disso, o IQG-607 se mostrou estável no plasma por até 30 dias, quando armazenado no freezer -80 °C, e estável após o tratamento da amostra do plasma, por até 4 horas (h) na bancada (gelo) e no autosampler do equipamento (6 °C). A aplicabilidade do método analítico para o estudo de farmacocinética foi determinada após a administração i.v. e oral em camundongos (animais em jejum e animais alimentados). As concentrações plasmáticas de IQG-607 foram quantificadas por até 2,5 h após a administração nos animais. Quando administrado pela via i.v. foi observado um tempo de meia vida (t1/2) curto (1,14 h), elevado clearance (CL) (3,89 L/h/kg), e um moderado volume de distribuição (Vdss) (1,22 L/kg). Resultados similares foram obtidos após a administração oral (250 mg/kg) em camundongos que estavam em jejum ou alimentados. A biodisponibilidade oral (F) foi de aproximadamente 4 %, valor que não foi alterado pela alimentação. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do IQG-607 é de aproximadamente 88 ± 0.9%. Experimentos recentes em camundongos infectados com M. tuberculosis demonstraram que o composto INCT-TB551 não apresentou atividade neste modelo in vivo, ao contrário dos estudos de atividade in vitro realizados anteriormente. Um método analítico para a determinação do composto INCT-TB551 em plasma de camundongos foi desenvolvido para avaliar se o composto estava sendo absorvido após a administração oral. O método analítico apresentou linearidade na faixa de 0.1-10 μg/mL (r = 0.9999). Após o método ter sido padronizado, o composto foi administrado por via oral em camundongos, e as concentrações plasmáticas foram quantificadas por até 1 h após a administração. O composto INCT-TB551 foi detectado no plasma dos animais, indicando que estava sendo absorvido. Apesar de absorvido quando administrado por via oral, o composto não está apresentando atividade contra M. tuberculosis neste modelo animal, o que pode estar relacionado, por exemplo, com a formação de metabólitos inativos e/ou ainda, o nível plasmático atingido pode ser inadequado para que o composto consiga exercer o seu efeito terapêutico, e isto precisa ser melhor investigado. Os protocolos apresentados neste trabalho poderão servir como suporte para estudos de farmacocinéticoa de compostos que se apresentam promissores, colaborando para o avanço nas etapas necessárias para o desenvolvimento de possíveis fármacos.