Avaliação da atividade antitumoral e do perfil toxicológico do composto CPBMF-223 em experimentos in vitro e in vivo

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Sperotto , Nathalia Denise de Moura
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; Escola de Medicina; Brasil; PUCRS; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde
• Palavras-chave em Português: Timidina fosforilase humana; CPBMF-223; Glioblastoma; Câncer colorretal; Camundongos nude; Modelo xenográfico; Human thymidine phophorylase; Colorectal cancer; Nude mice; Xenogaft cancer model; CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
• Link de acesso: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/9289

A timidina fosforilase humana (hTP) é uma enzima responsável por catalisar a fosforólise de timidina em timina e 2-deoxi-D-ribose-1-fosfato, sendo altamente expressa em diversos tumores sólidos, incluindo glioblastoma e carcinoma colorretal. O presente trabalho teve como objetivo investigar o perfil toxicológico e farmacológico do composto CPBMF-223 – um potente inibidor não competitivo da hTP –, em modelo animal de glioblastoma e de carcinoma colorretal. Para a avaliação da toxicidade do CPBMF-223, foram realizados estudos in vitro de citotoxicidade (25 - 1000 μM), genotoxicidade (250 - 1000 μM) e mutagênese (100 - 2000 μg/placa). Além disso, foram investigados os efeitos em parâmetros de cardiotoxicidade e neurotoxicidade em larvas de peixe-zebra (50 - 500 μM), assim como no ensaio de toxicidade oral em camundongos (300 e 2000 mg/kg). O perfil farmacocinético do inibidor da hTP foi analisado pelas vias intravenosa (i.v.), intraperitoneal (i.p.) e oral, bem como a capacidade de ligação a proteína plasmática. Os efeitos farmacológicos do CPBMF-223, (50 mg/kg/dia, 5 dias/semana) foram obervados sobre o crescimento tumoral no modelo xenográficos induzido por células humanas de glioblastoma (U-87 MG) e de câncer de colorretal (HCT-116) em camundongos nude (machos e fêmeas). De maneira interessante, os resultados mostram que o CPBMF-223 não induziu citotoxicidade, além de não apresentar efeitos genotóxicos e mutagênicos. Não foi observado alterações significativas na toxicidade aguda em roedores, e mostrou baixo perfil tóxico em modelo de peixe-zebra. O CPBMF-223 demonstrou uma alta biodisponibilidade (>100%) quando administrado pela via i.p., e baixa ligação a proteína plasmática (34%). Notavelmente, o inibidor da hTP foi capaz de reduzir o volume relativo do tumor e a taxa de crescimento tumoral, em ambos os modelos experimentais. No modelo de glioblastoma, a taxa de inibição foi de 31% em camundongos machos, e de 50% no modelo experimental de colorretal. Para as fêmeas, houve uma redução de 50% no modelo in vivo de câncer de colorretal. Interessantemente, em ambos os modelos animais, o CPBMF-223 foi capaz de diminuir o número de vasos sanguíneos presente nos tumores e não modificou enzimas preditoras de lesão hepática. Coletivamente, os resultados trazem novas evidências da segurança toxicológica do composto CPBMF-223 e da atividade antitumoral desempenhada em modelos in vivo de câncer, apontando esse inibidor como um promissor fármaco no tratamento de cânceres.