Fenótipo senescente em células mesenquimais no contexto da obesidade

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Maurmann, Rafael Moura
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; Escola de Ciências Saúde e da Vida; Brasil; PUCRS; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
• Palavras-chave em Português: Obesidade; Inflamação Crônica; Envelhecimento; Senescência Celular; ADSC; p38-MAPK; TRF1; CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
• Link de acesso: https://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/10256

A obesidade representa uma doença metabólica crônica de alta prevalência sendo associada ao desenvolvimento de comorbidades que limitam a expectativa de vida. A perda da homeostase fisiológica e o declínio funcional do organismo configuram características centrais do envelhecimento refletidas na obesidade, permeadas pelo quadro de inflamação crônica e sistêmica de baixo grau. A similaridade entre esses processos sugere a sobreposição de mecanismos que modulam sua progressão, destacando-se o papel central da senescência celular, com alterações metabólicas e morfológicas. Conjuntamente, observa-se o desenvolvimento do fenótipo secretor associado a senescência (SASP), composto por fatores pro-inflamatórios, de crescimento e de remodelamento tecidual, implicado na propagação da senescência e na sustentação da inflamação crônica. A disfunção do tecido adiposo caracteriza um elemento central na obesidade, vinculada ao declínio funcional das células tronco adipo-derivadas (ADSC) em decorrência da senescência. Apesar do papel chave das ADSC na regulação da homeostase do tecido adiposo, pouco elucidados são os mecanismos que modulam a senescência prematura dessas no contexto da obesidade. Nesse sentido, o objetivo do presente trabalho foi avaliar características celulares e moleculares associadas ao fenótipo senescente em hADSC frente ao ambiente plasmático de indivíduos portadores de obesidade. Para tanto, culturas de hADSC foram tratadas durante 10 e 18 dias com meio suplementado com plasma de indivíduos portadores de obesidade (grupo PO) ou plasma de indivíduos eutróficos (grupo PE) ou sem suplementação (grupo controle). O grupo PO apresentou uma taxa proliferativa reduzida em relação aos demais, sendo associada a parada de ciclo em G2 e ao aumento da expressão de CDKN1A (p21) após 10 dias de tratamento, seguido pelo aumento da expressão de CDKN2A (p16) após 18 dias de tratamento, denotando a parada permanente do ciclo. Observou-se ainda o aumento da atividade da enzima β-galactosidase associada à senescência (SA-β-gal) ao fim de ambos os tempos, sendo demonstrada uma correlação positiva entre a atividade dessa e a expressão de TRF1 após 10 dias de tratamento. Tendo em vista a ausência de diferença na fosforilação de H2AX, marcador de dano ao DNA, nós avaliamos a ativação de p38-MAPK, aumentada no grupo PO em relação aos demais. Em conformidade a esse resultado, nós demonstramos o aumento da ativação do fator nuclear B (NF-B) no grupo PO, alvo da modulação da via do p38-MAPK, por sua vez associado a maior secreção de IL-6 e IL-8, fatores do SASP, em ambos os tempos. Os dados do presente trabalho reforçam a hipótese de que o ambiente inflamatório observado na obesidade é capaz de suscitar alterações celulares vinculadas ao estabelecimento do fenótipo senescente. Nós especulamos que o estabelecimento e perpetuação da senescência celular em hADSC esteja associado a ativação do eixo p38-MAPK/NF-B, por sua vez vinculado a regulação positiva do SASP.