Estudo da flexibilidade da enzima InhA (EC 1.3.1.9) de Mycobacterium tuberculosis por simulações de dinâmica molecular

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Tarabini, Renata Fioravanti
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; Escola de Ciências; Brasil; PUCRS; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
• Palavras-chave em Português: Mycobacterium tuberculosis; Enzyme InhA; Flexibility; Molecular Dinamics; CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
• Link de acesso: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/8770

A enzima InhA de Mycobacterium tuberculosis, ou 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase (EC 1.3.1.9) é codificada pelo gene inhA. Esta proteína realiza a quarta etapa da via de síntese de ácidos graxos tipo II (FAS II), a qual consiste de enzimas monofuncionais, responsáveis por alongar precursores de ácidos graxos produzindo longas cadeias de carbono do ramo meromicolato de ácidos micólicos. A InhA é responsável por converter 2-trans-enoil-ACP para acil-ACP por meio da transferência de um hidreto (H-) do NADH para a posição C3 do substrato 2-trans-enoil-ACP, resultando na redução da ligação dupla α tio éster (entre C2 e C3) da porção lipídica do substrato. Esta reação pode ocorrer em cadeias carbônicas que variam de 16 a 56 carbonos, evidenciando a flexibilidade tanto da cavidade de ligação ao substrato quanto da estrutura desta enzima. A topologia desta enzima se assemelha a uma cadeira (chair-like) do tipo Rossmann, caracterizada por uma folha β contendo sete fitas e oito hélices α, numa arquitetura αβα sanduíche, que forma o sítio de ligação da coenzima NADH e a cavidade de ligação do substrato. Essa cavidade, por sua vez, é formada por três alças estruturais: alças A e B e a alça de ligação ao substrato. Essa composição estrutural é de fundamental importância para o funcionamento da InhA, pois, deve ser flexível o suficiente para permitir a adaptabilidade da InhA a substratos de tamanho variável. O estudo sobre a flexibilidade desta enzima é relevante para se ter o conhecimento de quais fatores podem estar envolvidos no processo de abertura e fechamento da sua cavidade de ligação. Nesta dissertação é utilizado método computacional, por meio de simulações por Dinâmica Molecular, para avaliar a flexibilidade da cavidade de ligação do substrato da enzima InhA e analisar as respectivas mudanças conformacionais.