Predi????o e desenho racional assistido por computador para bioprospec????o de novos pept??deos antimicrobianos

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Porto, William Farias
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Cat??lica de Bras??lia; Escola de Sa??de e Medicina; Brasil; UCB; Programa Stricto Sensu em Ci??ncias Gen??micas e Biotecnologia
• Palavras-chave em Português: Algoritmo gen??tico; An??lises estruturais; Infec????es bacterianas; Pept??deos antimicrobianos - PAMs; SNPs; Bacterial infections; Structural analysis; Genetic algorithm; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA
• Link de acesso: https://bdtd.ucb.br:8443/jspui/handle/tede/2458

Os pept??deos antimicrobianos (PAMs) fazem parte do sistema imune inato. Altera????es gen??ticas podem levar ao desequil??brio em sua produ????o, podendo gerar diversos quadros inflamat??rios e/ou infecciosos. Neste contexto, a identifica????o e caracteriza????o de variantes de PAMs geradas por muta????es pontuais em seus respectivos genes s??o importantes para o acompanhamento m??dico dos portadores destas muta????es; principalmente pelo fato de que a efic??cia dos antimicrobianos convencionais est?? sendo reduzida devido ao desenvolvimento de resist??ncia por parte das bact??rias, tornando necess??rio o desenvolvimento de novos f??rmacos. Desta forma, PAMs sint??ticos, gerados por meio de m??todos de desenho racional, t??m sido propostos como uma alternativa. Assim, visando desenvolver solu????es para este cen??rio, o presente trabalho apresenta duas novas abordagens, que consistem em um modelo para predi????o de atividade de variantes de defensinas humanas; e o desenho assistido por computador de pept??deos de planta. Na primeira abordagem foi elaborado um sistema de predi????o de dose letal mediana correlacionando dados previamente publicados e a energia potencial de solvata????o das variantes. Este modelo foi aplicado a defensinas humanas, HD5 e HBD1, indicando que diversas variantes s??o menos potentes e consequentemente seus portadores podem ser mais suscept??veis ??s infec????es bacterianas. Neste sentido, na segunda abordagem, o pept??deo de goiaba, Pg-AMP1, foi utilizado como modelo para o desenvolvimento de novos pept??deos sint??ticos, as guavaninas. As an??lises estruturais do Pg-AMP1 indicaram uma estrutura extremamente flex??vel e vari??vel. Desse modo, um algoritmo gen??tico para o desenho racional assistido por computador foi aplicado para a obten????o de uma estrutura mais est??vel. O prot??tipo, guavanina 2, apresentou estrutura????o em ??-h??lice em ambientes hidrof??bicos, e mostrou efic??cia de 100% contra bact??rias Gram-negativas em baixas concentra????es atrav??s do rompimento da membrana bacteriana e causando hiperpolariza????o da mesma. Em suma, as metodologias e as mol??culas desenvolvidas aqui trazem novas perspectivas para o tratamento de infec????es.