Envolvimento das proteínas quinases ativadas por mitógeno e do fator de transcrição nuclear Kappa B em modelos experimentais de dor muscular inflamatória e pós-operatória
Ano de defesa: | 2011 |
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Instituição de defesa: |
Universidade Estadual de Feira de Santana
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Doutorado Acadêmico em Biotecnologia
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Resumo: | Chronic pain is often associated with transcriptional and functional changes in neural systems involved in the transmission and modulation of nociceptive information. The transcription of several proteins involved in chronic pain is regulated by the transcription factor B (NFB). Furthermore, NFB is an important target of MAPKs (Mitogen-Activated Protein Kinase). Therefore, it was investigated the involvement of MAPKs (p38, ERK and JNK) and NFκB in two experimental models of persistent pain: inflammatory muscle pain and postoperative pain models. Pre-treatment with inhibitors of NFκB and MAPKs (p38, ERK and JNK) reduced the acute muscle hypernociception, but not persistent hypernociception. In addition, pharmacological inhibition of NFκB or p38 MAPK but not ERK and JNK, reduced postoperative hypernociception. To investigate the mechanisms by which NFκB contributes to postoperative hypernociception, we analyzed the effect of PDTC, an NFκB inhibitor, on the production of inflammatory mediators and expression of sodium channels involved in nociceptive sensitization. The incision elevated the levels of TNF-α and PGE2 as well as increased the expression of sodium channels Nav 1.8 and 1.9 in sensory neurons, these effects being were neutralized by PDTC. These data suggest that the surgical incision activates the p38 MAPK/NFκB pathway, which increases the expression of TNF-α and PGE2, responsible for the up regulation of sodium channels Nav 1.8 and Nav 1.9 in sensory neuron resulting in neuronal hyperexcitability and postoperative hypernociception. These results provide new evidence on the distinct roles of NFκB and MAPKs in the development of acute and persistent pain, and indicate that NFκB may be an interesting pharmacological target for the treatment of postoperative pain. |
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Therefore, it was investigated the involvement of MAPKs (p38, ERK and JNK) and NFκB in two experimental models of persistent pain: inflammatory muscle pain and postoperative pain models. Pre-treatment with inhibitors of NFκB and MAPKs (p38, ERK and JNK) reduced the acute muscle hypernociception, but not persistent hypernociception. In addition, pharmacological inhibition of NFκB or p38 MAPK but not ERK and JNK, reduced postoperative hypernociception. To investigate the mechanisms by which NFκB contributes to postoperative hypernociception, we analyzed the effect of PDTC, an NFκB inhibitor, on the production of inflammatory mediators and expression of sodium channels involved in nociceptive sensitization. The incision elevated the levels of TNF-α and PGE2 as well as increased the expression of sodium channels Nav 1.8 and 1.9 in sensory neurons, these effects being were neutralized by PDTC. These data suggest that the surgical incision activates the p38 MAPK/NFκB pathway, which increases the expression of TNF-α and PGE2, responsible for the up regulation of sodium channels Nav 1.8 and Nav 1.9 in sensory neuron resulting in neuronal hyperexcitability and postoperative hypernociception. These results provide new evidence on the distinct roles of NFκB and MAPKs in the development of acute and persistent pain, and indicate that NFκB may be an interesting pharmacological target for the treatment of postoperative pain.A dor crônica é frequentemente associada a alterações transcricionais-funcionais nos sistemas neuronais envolvidos na transmissão e modulação da informação nociceptiva. A transcrição de várias proteínas envolvidas na dor crônica é primorosamente regulada pelo fator de transcrição nuclear B (NFB). Considerando que o NFB é um importante alvo das MAPKs (proteína quinase ativada por mitógeno), investigamos a participação das MAPKs (p38, ERK e JNK) e NFκB em dois modelos experimentais de dor persistente: modelo de dor muscular inflamatória e modelo de dor pós-operatória. O pré-tratamento com inibidores do NFκB, das MAPKs p38, ERK e JNK inibiu a hipernocicepção muscular aguda, mas não a persistente. Em adição, a inibição farmacológica do NFκB ou da MAPK p38, mas não da ERK ou JNK, reduziu a hipernocicepção pós-operatória. Para investigar os mecanismos pelos quais o NFκB contribui para a hipernocicepção pós-operatória, analisamos o efeito do PDTC, inibidor do NFκB sobre a produção de mediadores inflamatórios e expressão de canais para sódio envolvidos na sensibilização nociceptiva. Após a incisão cirúrgica houve um aumento nos níveis do TNF-α e PGE2, assim como aumento na expressão gênica de canais para sódio Nav 1.8 e 1.9 nos neurônios sensoriais, sendo esses efeitos prevenidos pelo PDTC. Esses dados nos permitem propor que possivelmente a incisão cirúrgica ativa a via MAPK p38/NFκB que induz aumento da expressão de TNF-α e PGE2, responsáveis pelo aumento da expressão para canais para sódio Nav 1.8 e Nav 1.9 no neurônio sensorial, gerando hiperexcitabilidade e hipernocicepção pós-operatória. Estes resultados fornecem novas evidências sobre os distintos papéis do NFκB e das MAPKs no desenvolvimento da dor aguda e persistente, e indicam que o NFκB pode ser um alvo farmacológico interessante para o tratamento da dor pós-operatória.Submitted by Ricardo Cedraz Duque Moliterno (ricardo.moliterno@uefs.br) on 2020-05-15T23:50:59Z No. of bitstreams: 1 Tese_Flavia.pdf: 1036514 bytes, checksum: c6a71c710232c75de12d4a4e8e09a654 (MD5)Made available in DSpace on 2020-05-15T23:50:59Z (GMT). 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