Avaliação comportamental e do sistema endocanabinoide em filhotes de ratos expostos ao paracetamol durante a gestação

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Klein, Rodrigo Moreno
• Orientador(a): Moreira, Estefânia Gastaldello
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Acetaminofeno; Sistema endocanabinoide; Neurodesenvolvimento; Transtornos do neurodesenvolvimento; Paracetamol - Exposição uterina
• Link de acesso: https://repositorio.uel.br/handle/123456789/17453

O paracetamol é um fármaco de venda livre utilizado como analgésico/antipirético por aproximadamente 40-50% das gestantes mundialmente. Embora estudos epidemiológicos venham sugerindo que a exposição uterina ao paracetamol seja um fator de risco para transtornos do neurodesenvolvimento, causalidade e modos de ação de sua possível ação neurotoxicante do desenvolvimento são incertas. Entre as hipóteses levantadas, mas ainda não testadas, estão disfunção do sistema endocanabinoide (eCB) e ativação imune-inflamatória. Desta forma, objetivamos avaliar os efeitos da exposição gestacional ao paracetamol sobre comportamento e efeitos comportamentais de um fármaco canabinoide, além de possíveis alterações sobre marcadores neuroquímicos relevantes para sinalização endocanabinoide e inflamação. Para isto, ratas prenhes receberam paracetamol (350 mg/kg) ou água por gavage, do dia gestacional 6 até o nascimento da prole. Medidas de toxicidade geral e reprodutiva incluíram peso corporal das progenitoras e dos filhotes até o desmame. Avaliamos o comportamento de filhotes com 10 (busca pelo ninho), 24 (campo aberto), 25 (estereotipia comportamental induzida pela apomorfina, enterramento das bolinhas de gude) 30 (teste das três câmaras) dias de idade 30 min após injeção do agonista canabinoide WIN 55,212-2 (0.3 mg/kg, via intraperitoneal) ou veículo. Reconhecimento do objeto novo e placa quente e comportamento social de brincar foram avaliados em filhotes com 25 ou 30 dias, respectivamente. Quantificamos as concentrações do eCB 2-araquidonoilglicerol (2-AG) e do lipídio pró-inflamatório fator ativador de plaquetas (PAF) bem como a expressão genica das principais enzimas de síntese e degradação de 2-AG, diacilglicerol lipase alfa e beta (DAGL-a e DAGL-ß) e monoacilglicerol lipase, além dos marcadores inflamatórios ciclooxigenase-2 e interleucina 1 beta em regiões encefálicas de ratos com 22 dias de idade. O protocolo de exposição não afetou as medidas de toxicidade geral. Entretanto, filhotes expostos apresentaram hiperatividade no campo aberto e maior enterramento de bolinhas de gude independentemente do sexo. Fêmeas expostas apresentaram maior estereotipia comportamental induzida por apomorfina e passaram mais tempo na área central do campo aberto. Injeção prévia de agonista canabinoide modificou a resposta comportamental no teste de busca pelo ninho, induzindo efeitos opostos em fêmeas expostas e não expostas. Além disso, aumento nas concentrações de 2-AG no córtex pré-frontal e de PAF no córtex-prefrontal, estriado e cerebelo foi observado em machos e fêmeas expostos. A exposição diminuiu a expressão gênica cerebelar de DAGL-ß, uma sintase de 2-AG. Os resultados apontam para alterações no sistema eCB e inflamação como modos de ação pelo qual o paracetamol prejudica o neurodesenvolvimento e altera o comportamento da prole em decorrência da exposição gestacional.