Farmacocinética populacional e otimização farmacodinâmica de amoxicilina oral em indivíduos normais, obesos e bariátricos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2024
Autor(a) principal: Rosa, Gisela Myrian de Lima Leite Dalla
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Estadual de Maringá
Departamento de Análises Clínicas e Biomedicina
Programa de Pós-Graduação em Biociências e Fisiopatologia
Maringá, PR
Centro de Ciências da Saúde
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Amoxicilina
Cirurgia bariátrica
Farmacocinética
Relação dose-resposta à droga
Obesidade
615.7
Ciências da Saúde
Farmácia
Link de acesso: http://repositorio.uem.br:8080/jspui/handle/1/8027
Resumo: Orientador: Prof.ª Dr.ª Elza Kimura Grimshaw
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spelling Farmacocinética populacional e otimização farmacodinâmica de amoxicilina oral em indivíduos normais, obesos e bariátricosAmoxicilinaCirurgia bariátricaFarmacocinéticaRelação dose-resposta à drogaObesidade615.7Ciências da SaúdeFarmáciaOrientador: Prof.ª Dr.ª Elza Kimura GrimshawCoorientador: Prof.ª Dr.ª Maiara Camotti MontanhaTese (doutorado Biociências e Fisiopatologia) - Universidade Estadual de Maringá, 2024RESUMO: INTRODUÇÃO: A amoxicilina (AMX) é um dos antibióticos mais prescritos no cuidado primário de infecções respiratórias, entretanto, sua farmacocinética na população obesa e bariátrica não está claramente descrita apesar da previsão de que 60% da população mundial estará com sobrepeso nos próximos 10 anos. OBJETIVO: Realizar uma revisão sistemática sobre a dose e a farmacocinética (PK) da AMX em obesos e bariátricos (artigo I) e posteriormente determinar os parâmetros farmacocinéticos populacionais (PopPK) da AMX comprimidos para simular diferentes esquemas de dose e diferentes concentrações inibitórias mínimas (CIM) contra bactérias do trato respiratório superior (artigo II). MATERIAIS E MÉTODOS: A revisão sistemática englobou todo o período até janeiro de 2022, utilizando as bases de dados MEDLINE, EMBASE e Web of Science, incluindo os artigos completos que descreveram a dose de AMX para infecção respiratória ou PK em crianças obesas, adultos e bariátricos RYGB (bypass gástrico em Y de Roux) tratados com AMX (artigo I). Para determinar os parâmetros de PopPK, foram incluídos 50 pacientes ambulatoriais de estudos clínicos publicados, sendo 10 de peso normal (N) (IMC 18.5 – 24.9 kg/m²), 20 obesos (OB) (IMC 30 – 39.9 kg/m²) e 20 bariátricos (BC) RYGB, de ambos os sexos, e com idade entre 18 e 55 anos. O modelo foi desenvolvido utilizando o software Monolix e as covariáveis avaliadas foram sexo, idade, peso (total, ideal, ajustado, magro), área de superfície corporal, índice de massa corporal (IMC), IMC maior e menor que 30, altura, cirurgia RYGB e estimação da função renal por diferentes equações. Para simulação dos esquemas de doses, foi assumido probabilidade de atingir o alvo (PTA) > 90% e fT>CIM ? 40% para as doses entre 500 mg a 1 g, administradas em diferentes intervalos, de 6, 8 e 12 h e CIM entre 0.125 - 8 mg/L (artigo II). RESULTADOS: No artigo I, 4 artigos descreveram a dose de AMX em crianças e adultos obesos, enquanto 4 descreveram PK em adultos obesos e bariátricos RYGB. Nos artigos de dose, 54% das crianças acima de 20 kg, 10% das crianças acima de 40 kg e 70% dos adultos obesos mórbidos estavam com subdose. E nos artigos de PK, para todas as formulações avaliadas, os adultos OB e BC apresentaram exposição reduzida em comparação aos indivíduos N. No artigo II, o modelo de dupla absorção descreveu bem o perfil da AMX e a covariável cirurgia foi incluída no parâmetro biodisponibilidade. Nas simulações PK/PD as doses de 500 9 mg 8/8 h e 875 mg 12/12 h não foram suficientes para atingir o PTA > 90% contra bactérias com CIM ? 2 mg/L. CONCLUSÕES: No artigo I, considerando o percentual de crianças em subdose foi recomendado prescrever as doses mais altas recomendadas, não ultrapassando a dose de adultos, e para os adultos obesos e bariátricos, foi recomendado ajuste de dose para 1 g 8/8 h. No artigo II, o estudo PopPK e simulação PK/PD verificou que apenas as doses de 1 g 6/6 h alcançaram o alvo terapêutico contra as bactérias com CIM ? 2 mg/L em obesos e bariátricosABSTRACT: INTRODUCTION: Amoxicillin (AMX) is one of the most prescribed antibiotics in primary care for respiratory infections. However, its pharmacokinetics (PK) in the obese and bariatric population is not clearly described, despite predictions that 60% of the world’s population will be overweight in the next 10 years. OBJECTIVE: To conduct a systematic review on the dosage and PK of AMX in obese and bariatric patients (Article I) and subsequently determine the population pharmacokinetics (PopPK) of AMX (tablets) to simulate different oral dosing regimens and different minimum inhibitory concentrations (MICs) against upper respiratory tract bacteria (Article II). MATERIALS AND METHODS: The systematic review covered the period up to January 2022, using the MEDLINE, EMBASE and Web of Science databases, including full articles that described the AMX dose for respiratory infection or PK in obese children, adults, and bariatric RYGB (Roux-em-Y gastric by-pass) patients treated with AMX (Article I). To determine the PopPK parameters, 50 outpatients from published clinical studies were included, with 10 of normal weight (N) (BMI 18.5 – 24.9 kg/m²), 20 obese (OB) (BMI 30 – 39.9 kg/m²), and 20 bariatric patients (BC) RYGB, of both sexes, and aged between 18 and 55 years. The model was developed using Monolix software version 2023R1, and the covariates assessed were sex, age, weight (total, ideal, adjusted, lean), body surface area, body mass index (BMI), BMI greater and less than 30, height, RYGB surgery, and estimation of renal function by different equations. For dose regimen simulations, it was assumed that the probability of target attainment (PTA) > 90% and fT>MIC ? 40% for doses between 500 mg to 1 g, administered at different intervals, of 6, 8 and 12 h, and MIC between 0.125 - 8 mg/L (Article II). RESULTS: In article I, 4 articles described the AMX dose in obese children and adults, while 4 described PK in obese and bariatric RYGB adults. In the dose articles, 54% of children > 20 kg, 10% < 40 kg and 70% of morbidly obese adults were underdosed. And in the PK articles, for all formulations evaluated, OB and BC adults showed reduced exposure compared to N individuals. In Article II, the dual absorption model described the AMX profile well, and the surgery covariate was included in the bioavailability (F) parameter. In the PK/PD simulations, doses of 500 mg 8/8 h and 875 12/12 h were not sufficient to achieve PTA > 90% against bacteria with MIC ? 2 mg/L. CONCLUSIONS: In Article I, considering percentage of children underdosed, it was recommended to prescribe the highest recommended doses, not 11 exceeding the adult dose, and for obese and bariatric adults, dose adjustment to 1 g 8/8 h was recommended. In Article II, the PopPK study and PK/PD simulation found that only doses of 1 g 6/6 h reached the therapeutic target against bacteria with MIC ? 2 mg/L in obese and bariatric patients104 f. : il. (algumas color.).Universidade Estadual de MaringáDepartamento de Análises Clínicas e BiomedicinaPrograma de Pós-Graduação em Biociências e FisiopatologiaMaringá, PRCentro de Ciências da SaúdeGrimshaw, Elza KimuraMontanha, Maiara CamottiDiniz, AndréaLouro, EstelaMoraes, Natália Valadares deEsteves, Roberto ZonatoRosa, Gisela Myrian de Lima Leite Dalla2024-12-02T12:22:08Z2024-12-02T12:22:08Z2024info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfROSA, Gisela Myrian de Lima Leite Dalla. Farmacocinética populacional e otimização farmacodinâmica de amoxicilina oral em indivíduos normais, obesos e bariátricos. 2024. 104 f. Tese (doutorado Biociências e Fisiopatologia) - Universidade Estadual de Maringá, 2024, Maringá, PR.http://repositorio.uem.br:8080/jspui/handle/1/8027info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da Universidade Estadual de Maringá (RI-UEM)instname:Universidade Estadual de Maringá (UEM)instacron:UEM2024-12-02T12:25:36Zoai:localhost:1/8027Repositório InstitucionalPUBhttp://repositorio.uem.br:8080/oai/requestrepositorio@uem.bropendoar:2024-12-02T12:25:36Repositório Institucional da Universidade Estadual de Maringá (RI-UEM) - Universidade Estadual de Maringá (UEM)false
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