Polimorfismos em genes de reparo do DNA e risco para leucemias agudas infantis e do lactente

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Louzada Neto, Orlando Soares
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; Brasil; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biociências
• Palavras-chave em Português: Early age acute leukemia; Infant acute leukemia; KMT2A; DNA repair; Polymorphisms; Leucemia aguda infantil; Leucemia aguda do lactente; Reparo de DNA; Polimorfismo; CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/18037

Leucemias agudas infantis (LA-i; até 24 meses de idade) e do lactente (LA-l; até 12 meses de idade) são caracterizadas por alta frequência de rearranjos envolvendo o gene Lysine specific Methyltransferase 2A (KMT2A, anteriormente denominado MLL), importante regulador epigenético tanto no desenvolvimento fetal quanto na hematopoiese definitiva. Os rearranjos no KMT2A (KMT2A-r) ocorrem em leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia mieloide aguda (LMA). Os danos ao DNA fetal causados pela exposição materna a xenobióticos durante a gravidez são reconhecidos pelos sistemas de reparo por excisão de bases (BER), por excisão de nucleotídeos (NER) e por junção de extremidades não homólogas (NHEJ). Este último, passível de erro, está envolvido na geração de rearranjos cromossômicos, incluindo KMT2A-r. Para testar a hipótese de que variantes gênicas dos sistemas de reparo de DNA modificam o risco para LA-i e LA-l, foi avaliada a associação de rs25487 (XRCC1), rs11615 (ERCC1), rs3212986 (ERCC1), rs5751129 (XRCC6), rs6869366 (XRCC4) e rs28360071 (XRCC4) com KMT2A-r e o risco de leucemia nestas duas condições. Utilizando amostras de crianças até 24 meses de idade e dados do BCSGIAL (2000-2013), os genótipos de 277 casos (LLA = 164; LMA = 113) e 300 controles foram determinados por PCR ou PCR-RFLP. A expressão gênica do XRCC4 na medula óssea foi avaliada por qPCR. O Equilíbrio de Hardy-Weinberg foi verificado pelo software GenPop Web 4.5.1, os cálculos de Odd ratio (OR) foram realizados no SPSS Statistics 22.0 e as análises dos resultados de expressão gênica no GraphPad Prism 5. O rs3212986 demonstrou proteção para LA-i (modelo recessivo: p = 0,013; ORa = 0,15; IC: 0,03-0,67; modelo CCxAA: p < 0,010; ORa = 0,13; IC: 0,03-0,58), enquanto rs25487 demonstrou risco global para LMA (modelo recessivo, p < 0,001; ORa 6,30; IC: 3,25- 12,2). O polimorfismo rs28360071 demonstrou risco para LLA-i e LLA-l em crianças que possuem KMT2A-r (modelo IIxID, p = 0,014; ORa 2,23; IC: 1,17-4,25; p = 0,031, ORa = 2,27; IC: 1,07-4,82, respectivamente). Nenhuma associação estatisticamente significante foi encontrada para as demais variantes. Observou-se maior expressão de XRCC4 na medula óssea de pacientes com LLA, embora esta variação não ocorra em função dos diferentes genótipos de rs28360071. O software Human Splicing Finder 3.1 previu a ativação de um sítio doador de splicing no intron 3 associado ao alelo de deleção, possivelmente modificando a proteína codificada e sua função. Estes dados sugerem uma possível relação entre os polimorfismos rs25487 e rs3212986 e leucemias agudas, enquanto o polimorfismo rs28360071 está associado à LLA com KMT2A-r.