Evidências da participação de TNF-α e COX-2 nas mucosites oral e intestinal induzidas por 5-fluorouracil e metotrexato em animais

• Ano de defesa: 2004
• Autor(a) principal: Lima, Vilma de
• Orientador(a): Ribeiro, Ronaldo de Albuquerque
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Farmacologia; Mucosite; Antineoplásicos; Inflamação; Prostaglandinas; Indometacina; Antiinflamatórios não Esteróides
• Link de acesso: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/551

A mucosite é caracterizada por úlceras e sintomas orais e intestinais causados por drogas citotóxicas, onde prostaglandinas (PG) e citocinas podem exercer efeitos pró-inflamatórios. O objetivo desse estudo foi verificar os efeitos do celecoxib (CLX) e indometacina (IND), inibidores da síntese de PG, e de pentoxifilina (PTX) e talidomida (TLD), inibidores da síntese de citocinas, em mucosites induzidas por antineoplásicos. Injetou-se 5-fluorouracil (FU 60 e 40 mg/kg-ip) em hamsters Golden machos, para a mucosite oral (MO); e metotrexato (MTX 2,5 mg/kg-sc) em ratos Wistar e em camundongos C57 machos, para a mucosite intestinal (MI). Grupos de hamsters com MO foram tratados sc com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), IND (0,25, 0,5 ou 1 mg/kg), PTX (5, 15 ou 45 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) diariamente durante 10 d e avaliados os seguintes parâmetros: análises macroscópica e histopatológica, atividade da mieloperoxidase (MPO), leucograma e variação de massa corpórea. O FU causou pico das ulcerações e abscessos no 10º dia (P<0,05), sendo confirmado pela análise histológica e atividade da MPO. Observou-se leucocitose, às custas de neutrófilos, e perda acentuada de massa corpórea. CLX (7,5 e 15 mg/kg), mas não IND, reduziu as úlceras e abscessos (66,6%), a leucocitose e a perda de peso. No entanto, CLX 30 mg/kg apresentou perda de eficácia antiinflamatória, causando aumento da mucosite oral. PTX (45 mg/kg) e TLD (90 mg/kg) reduziram a intensidade dos achados (66,6%), diminuindo as ulcerações e abscessos no 10º dia. Apenas PTX reduziu a leucositose induzida pela mucosite oral induzida. Na mucosite intestinal, ratos foram tratados ip com CLX (7,5, 15 ou 30 mg/kg), PTX (15, 30 ou 60 mg/kg) ou TLD (10, 30 ou 90 mg/kg) durante 5 dias, e avaliados pela análise morfométrica, permeabilidade intestinal via teste da lactulose e manitol, imunohistoquímica para detecção de TNF-α, leucograma e variações de massa corpórea, de ingestões de líquidos e alimentos dos animais. O MTX causou encurtamento dos vilos, aumento da profundidade das criptas, e perda da integridade do epitélio, com conseqüente redução da área absortiva intestinal, principalmente no duodeno, seguido pelo jejuno e em menor grau, no íleo. Observou-se leucopenia no 5º dia, além de redução de massa corpórea e das ingestões de líquidos e alimentos. CLX (30 mg/kg) preveniu a redução da área absortiva duodenal em 37%, além de diminuir a leucopenia. Não reduziu, porém, a perda de peso, nem alterou as ingestões de líquidos ou alimentos. PTX (15 mg/kg) foi capaz de inibir a redução da relação vilos/criptas em 38% no duodeno, com diminuição da solução de continuidade do epitélio, do infiltrado inflamatório e conseqüente proteção da área absortiva. Apesar de não ter prevenido a leucopenia ou as baixas ingestões de líquidos e alimentos, PTX foi capaz de reduzir a perda de massa corpórea significantemente. TLD (30 e 90 mg/kg) reduziu em 37% e 29%, respectivamente, a relação vilos/criptas duodenais induzida por MTX. TLD (90 mg/kg) causou redução significativa da marcação de TNF-α tanto ao nível de epitélio como na lâmina própria, quando comparado a mucosite não tratada. Entretanto, TLD não reduziu a leucopenia vista no 5º dia, nem preveniu a redução de massa corpórea e ingestões de líquidos ou alimentos. Camundongos C57BL/6 knockout para receptor R1 de TNF-α (TNF-R1-/-) apresentam relação vilos/criptas reduzida em relação a animais normais. Estes foram submetidos a MI por MTX e mostraram menores alterações ao nível de jejuno e íleo. Assim, os resultados demonstraram que os modelos animais de mucosites oral e intestinal reproduziram importantes aspectos dessa patologia em humanos. PTX e TLD e em menor grau, CLX, reduziram a inflamação nas mucosas induzidas por antineoplásicos, sugerindo-se que o TNF-α possa ser um mediador importante nas mucosites, enquanto que as prostaglandinas possuam uma função dependente de sua concentração