Avaliação do potencial antifúngico de novos derivados sintéticos sobre leveduras de paracoccidioides brasilensis
Ano de defesa: | 2023 |
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Resumo: | A paracoccidioidomicose é uma micose profunda causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, limitada a países da América Latina, ocorrendo principalmente no Brasil, Venezuela, Colômbia e Argentina. Acredita-se que aproximadamente 10 milhões de pessoas estejam infectadas, sendo, a oitava causa mais comum de morte por infecção crônica e estima-se que 2% poderão desenvolver a doença nos próximos anos. No tratamento da doença, os antifúngicos sulfonamidas, polienos e azóis podem ser usados. Embora a resposta clínica a esses agentes terapêuticos seja satisfatória, é necessário um longo período de tratamento, pela toxicidade do medicamento, pelo custo do tratamento, pelas elevadas taxas de incompatibilidade com a terapia e pelo abandono do tratamento. Atualmente a Sociedade Brasileira de Medicina Tropical sugere os triazóis como a melhor alternativa para a terapia de primeira linha do tratamento da paracoccidioidoimicose, considerando suas limitações. O melhoramento estrutural dos fármacos já existentes, levando em conta as várias alternativas como a simplificação molecular tem sido uma boa estratégia para melhorar a potência de fármacos. Desta forma, torna-se relevante a necessidade de pesquisa e desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas antifúngicas. Com isso avaliamos o potencial de novos derivados 1,2,4 triazóis sobre leveduras de P.brasiliensis in vitro e a toxicidade aguda de dose única em camundongos BALB/c. A análise in vitro da concentração efetiva sobre leveduras de P. brasiliensis mostrou que foram necessárias concentrações muito baixas dos derivados testados para inviabilizar o fungo. Entretanto, dos 13 derivados, 5 obtiveram índices de seletividade promissores, indicando um potencial citotóxico dos demais. Os experimentos in vivo visaram analisar a toxicidade aguda de dose única em camundongos BALB/c que receberam 1mg/kg dos derivados selecionados no dia 0 e após 72H foi verificada a leucometria e a contagem de células da medula óssea, não demonstrando nenhuma diferença com os controles negativos salina e DMSO. A análise fenotípica da população de células GR-1+ também indicou que não houve influência da administração dos derivados na população da linhagem granulocítica na medula óssea. Da mesma forma, não observamos alterações no ciclo celular e apoptose nas células medulares de animais que receberam dose única dos novos derivados triazólicos. Podemos concluir que os novos derivados triazóis são moléculas promissoras para o tratamento terapêutico da Paracoccidioidomicose uma vez que apresentou baixas concentrações efetivas diante de leveduras e não demonstrou toxicidade nos experimentos in vivo. |
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Avaliação do potencial antifúngico de novos derivados sintéticos sobre leveduras de paracoccidioides brasilensisEvaluation of the antifungal potential of new synthetic derivatives on paracoccidioides brasilensis yeastsP. brasiliensisParacoccidioidomicoseTriazóisLevedurasAntimicóticoDerivado triazólicoToxicidadeCitotoxicidadeFungoMicosePolienoAzolEfeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentosP. brasiliensisParacoccidioidomycosisTriazolesA paracoccidioidomicose é uma micose profunda causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, limitada a países da América Latina, ocorrendo principalmente no Brasil, Venezuela, Colômbia e Argentina. Acredita-se que aproximadamente 10 milhões de pessoas estejam infectadas, sendo, a oitava causa mais comum de morte por infecção crônica e estima-se que 2% poderão desenvolver a doença nos próximos anos. No tratamento da doença, os antifúngicos sulfonamidas, polienos e azóis podem ser usados. Embora a resposta clínica a esses agentes terapêuticos seja satisfatória, é necessário um longo período de tratamento, pela toxicidade do medicamento, pelo custo do tratamento, pelas elevadas taxas de incompatibilidade com a terapia e pelo abandono do tratamento. Atualmente a Sociedade Brasileira de Medicina Tropical sugere os triazóis como a melhor alternativa para a terapia de primeira linha do tratamento da paracoccidioidoimicose, considerando suas limitações. O melhoramento estrutural dos fármacos já existentes, levando em conta as várias alternativas como a simplificação molecular tem sido uma boa estratégia para melhorar a potência de fármacos. Desta forma, torna-se relevante a necessidade de pesquisa e desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas antifúngicas. Com isso avaliamos o potencial de novos derivados 1,2,4 triazóis sobre leveduras de P.brasiliensis in vitro e a toxicidade aguda de dose única em camundongos BALB/c. A análise in vitro da concentração efetiva sobre leveduras de P. brasiliensis mostrou que foram necessárias concentrações muito baixas dos derivados testados para inviabilizar o fungo. Entretanto, dos 13 derivados, 5 obtiveram índices de seletividade promissores, indicando um potencial citotóxico dos demais. Os experimentos in vivo visaram analisar a toxicidade aguda de dose única em camundongos BALB/c que receberam 1mg/kg dos derivados selecionados no dia 0 e após 72H foi verificada a leucometria e a contagem de células da medula óssea, não demonstrando nenhuma diferença com os controles negativos salina e DMSO. A análise fenotípica da população de células GR-1+ também indicou que não houve influência da administração dos derivados na população da linhagem granulocítica na medula óssea. Da mesma forma, não observamos alterações no ciclo celular e apoptose nas células medulares de animais que receberam dose única dos novos derivados triazólicos. Podemos concluir que os novos derivados triazóis são moléculas promissoras para o tratamento terapêutico da Paracoccidioidomicose uma vez que apresentou baixas concentrações efetivas diante de leveduras e não demonstrou toxicidade nos experimentos in vivo.Paracoccidioidomycosis is a deep mycosis caused by the dimorphic fungus Paracoccidioides brasiliensis, limited to Latin American countries, occurring mainly in Brazil, Venezuela, Colombia and Argentina. It is believed that approximately 10 million people are infected, thus being the eighth most common cause of death from chronic infection and it is estimated that 2% may develop the disease in the coming years. In the treatment of the disease, antifungal sulfonamides, polyenes and azoles can be used. Although the clinical response to these therapeutic agents is satisfactory, a long period of treatment is required due to drug toxicity, cost of treatment, high rates of incompatibility with therapy and treatment abandonment. Currently, the Brazilian Society of Tropical Medicine suggests triazoles as the best alternative for first-line therapy in the treatment of paracoccidioidomycosis, considering its limitations. The structural improvement of existing drugs, taking into account the various alternatives such as molecular simplification, has been a good strategy to improve drug potency. Thus, the need for research and development of new antifungal therapeutic approaches becomes relevant. Thus, we evaluated the potential of new 1,2,4 triazole derivatives on P.brasiliensis yeasts in vitro and the acute toxicity of a single dose in BALB/c mice. The in vitro analysis of the effective concentration on P. brasiliensis yeasts showed that very low concentrations of the derivatives tested were necessary to make the fungus unfeasible. However, of the 13 derivatives, 5 obtained promising selectivity indexes, indicating a cytotoxic potential of the others. The in vivo experiments aimed to analyze the acute toxicity of a single dose in BALB/c mice that received 1mg/kg of the selected derivatives on day 0 and after 72H the leukometry and the bone marrow cell count were verified, not demonstrating any difference with the saline and DMSO negative controls. The phenotypic analysis of the GR-1+ cell population also indicated that there was no influence of the administration of the derivatives on the population of the granulocytic lineage in the bone marrow. Likewise, we did not observe alterations in the cell cycle and apoptosis in the medullary cells of animals that received a single dose of the new triazole derivatives. We can conclude that the new triazole derivatives are promising molecules for the therapeutic treatment of Paracoccidioidomycosis since it presented low effective concentrations against yeasts and did not demonstrate toxicity in in vivo experiments.81 fVerícimo, Maurício AfonsoBaptista, Andrea Regina de SouzaAmaral, Verônica Figueiredo doSouza, Lais Cavalcanti dos Santos Velasco de SouzaRibeiro, Roberto Stefan de AlmeidaBranco, Frederico da Silva CasteloFerreira, Isabeliza Maria do Espírito Santo Rangel2023-05-12T13:43:36Z2023-05-12T13:43:36Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfFERREIRA, Isabeliza Maria do Espírito Santo Rangel. Avaliação do potencial antifúngico de novos derivados sintéticos sobre leveduras de paracoccidioides brasilensis. 2022. 81 f. 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A paracoccidioidomicose é uma micose profunda causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, limitada a países da América Latina, ocorrendo principalmente no Brasil, Venezuela, Colômbia e Argentina. Acredita-se que aproximadamente 10 milhões de pessoas estejam infectadas, sendo, a oitava causa mais comum de morte por infecção crônica e estima-se que 2% poderão desenvolver a doença nos próximos anos. No tratamento da doença, os antifúngicos sulfonamidas, polienos e azóis podem ser usados. Embora a resposta clínica a esses agentes terapêuticos seja satisfatória, é necessário um longo período de tratamento, pela toxicidade do medicamento, pelo custo do tratamento, pelas elevadas taxas de incompatibilidade com a terapia e pelo abandono do tratamento. Atualmente a Sociedade Brasileira de Medicina Tropical sugere os triazóis como a melhor alternativa para a terapia de primeira linha do tratamento da paracoccidioidoimicose, considerando suas limitações. O melhoramento estrutural dos fármacos já existentes, levando em conta as várias alternativas como a simplificação molecular tem sido uma boa estratégia para melhorar a potência de fármacos. Desta forma, torna-se relevante a necessidade de pesquisa e desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas antifúngicas. Com isso avaliamos o potencial de novos derivados 1,2,4 triazóis sobre leveduras de P.brasiliensis in vitro e a toxicidade aguda de dose única em camundongos BALB/c. A análise in vitro da concentração efetiva sobre leveduras de P. brasiliensis mostrou que foram necessárias concentrações muito baixas dos derivados testados para inviabilizar o fungo. Entretanto, dos 13 derivados, 5 obtiveram índices de seletividade promissores, indicando um potencial citotóxico dos demais. Os experimentos in vivo visaram analisar a toxicidade aguda de dose única em camundongos BALB/c que receberam 1mg/kg dos derivados selecionados no dia 0 e após 72H foi verificada a leucometria e a contagem de células da medula óssea, não demonstrando nenhuma diferença com os controles negativos salina e DMSO. A análise fenotípica da população de células GR-1+ também indicou que não houve influência da administração dos derivados na população da linhagem granulocítica na medula óssea. Da mesma forma, não observamos alterações no ciclo celular e apoptose nas células medulares de animais que receberam dose única dos novos derivados triazólicos. Podemos concluir que os novos derivados triazóis são moléculas promissoras para o tratamento terapêutico da Paracoccidioidomicose uma vez que apresentou baixas concentrações efetivas diante de leveduras e não demonstrou toxicidade nos experimentos in vivo. |
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