Atividade antiproliferativa de novas tionaftoquinonas derivadas da lausona em linhagem de câncer cervical

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Thurler Júnior, Julio Cesar
• Orientador(a): Rocha, Leandro Machado da
• Banca de defesa: Ruiz, Ana Lúcia Tasca Gois , Costa, Débora Barbosa Vendramini
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://app.uff.br/riuff/handle/1/36138
• topic: JNK1; Metaloproteinases de matriz; Lausona; Tionaftoquinonas; Câncer cervical; Derivado de naftoquinona; Naftoquinona; Neoplasia do colo do útero; Lausona; Produção intelectual; JNK1; Matrix Metalloproteinases; Lawsone; Thionaphthoquinone; Cervical Cancer

Produtos naturais figuram como a maior fonte de novas moléculas anticâncer nos últimos 40 anos. As naftoquinonas (NQs) compreendem uma grande família de moléculas com atividade antitumoral, apresentando diferentes mecanismos de ação. Tionaftoquinonas são derivadas das NQs, apresentam o átomo de enxofre em sua estrutura e, como seus precursores, também têm demonstrado atividade antitumoral. O câncer cervical é o terceiro mais incidente e quarto mais letal entre mulheres no Brasil e no mundo. Nesse contexto, o aparecimento de tumores multirresistentes e a dificuldade de implantação de tratamentos baseados em radioterapia em países subdesenvolvidos levanta a necessidade de novas quimioterapias eficazes, seguras e acessíveis para tratar o câncer de colo de útero. O objetivo deste trabalho foi avaliar as atividades antiproliferativa e antimigratória de novas tionaftoquinonas baseadas na lausona, bem como investigar o mecanismo de ação do composto mais promissor. A atividade citotóxica e a seletividade de 5 novas tionaftoquinonas (TNQ6-10) foi avaliada em células das linhagens HeLa e NIH-3T3 pelo ensaio de MTT. A atividade antimigratória foi avaliada pelo ensaio de wound healing. A análise de ciclo celular foi realizada por citometria de fluxo com marcação de iodeto de propídeo, e a expressão de metaloproteinases de matriz (MMPs) foi quantificada por RT-qPCR. O ensaio de toxicidade aguda em embriões de zebrafish foi utilizado para avaliar a toxicidade de TNQ10 in vivo. Os possíveis alvos moleculares foram investigados por docking reverso e docking molecular, e as propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) foram preditas pela plataforma SwissADME. A tionaftoquinona TNQ10 foi quase duas vezes mais potente que a carboplatina, tratamento de escolha para o câncer cervical, além de apresentar seletividade comparável. TNQ10, diferente da carboplatina, foi capaz de inibir a migração de células HeLa e diminuir a expressão de MMP-2 e MMP-9. Além disso, TNQ10 causou parada de ciclo celular na fase S e aumentou em mais de 20 vezes a população sub-G0, um indicativo de morte celular regulada. TNQ10 induziu a presença de malformações em embriões de zebrafish, além de exibir concentração letal de 50% (LC50) comparável a outros quimioterápicos. Os estudos in silico indicaram que o provável alvo de TNQ10 é c-Jun N-terminal quinase 1 (JNK1), uma quinase com importante papel na progressão tumoral. TNQ10 também apresentou perfil de ADME compatível com um candidato à fármaco. Sendo assim, TNQ10 apresentou atividades antiproliferativa e antimigratória, possivelmente por se tratar de um novo inibidor de JNK. Novos estudos são necessários para comprovar experimentalmente o alvo molecular de TNQ10 e novos análogos podem ser produzidos a fim de alcançar compostos mais potentes e seletivos.