Síntese de 1,3,4-oxadiazóis acoplados a piperazina alquilada e avaliação da ação citotóxica em modelos in vitro de linhagens de tumores animais
Ano de defesa: | 2022 |
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Tipo de documento: | Dissertação |
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Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
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Programa de Pós-graduação em Química
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ICE – Instituto de Ciências Exatas
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País: |
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Palavras-chave em Português: | |
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Link de acesso: | https://doi.org/10.34019/ufjf/di/2022/00055 https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/14163 |
Resumo: | Em 2020 o câncer ainda continua sendo uma das maiores causas de mortes no mundo. Visto que os tratamentos e os medicamentos utilizados ainda possuem uma baixa seletividade e causam diversos efeitos colaterais nos pacientes, é importante a continuidade de estudos científicos para propor novos medicamentos quimioterapêuticos que sejam mais ativos e mais seletivos causando menos efeitos adversos. Com déficit de fármacos eficazes, este trabalho visou a síntese e caracterização de derivados 1,3,4-oxadiazólicos acoplados a piperazinas alquiladas e avaliação de suas atividades citotóxicas. Foram obtidos 8 compostos inéditos em uma síntese de 5 etapas partindo-se de dois diferentes ácidos carboxílicos, que após esterificação e hidrazinólise dos ésteres possibilitou a obtenção das hidrazidas, que após reação com brometo de bromoacetila formou os intermediários N,N'-diacilhidrazina que foram ciclizados, para obtenção dos derivados 1,3,4-oxadiazólicos. Esses derivados foram acopladoas à piperazinas alquiladas de cadeias de 8, 10, 12 e 14 átomos de carbono. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por espectros de RMN de 1H, 13C e IV. Caracterizados os compostos foram avaliadas suas atividades antitumorais frente a linhagens de células tumorais animais através da citotoxicidade para determinação do CI50 e IS. Todos os compostos testados obtiveram citotoxicidade frente as linhagens de células 4T1 e CT26.WT, com valores de IC50 que variaram de 2,6 µM à 72,2 µM com IS de 0,4 à 4,0 para linhagem celular 4T1 e 2,6 µM à 35,2 µM com IS de 1,1 à 2,5 para linhagem celular CT26.WT. Destaque para os compostos (7) e (17) sintetizados no presente projeto que foram mais citotóxicos que o controle positivo utilizado, a cisplatina. |
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Todos os compostos testados obtiveram citotoxicidade frente as linhagens de células 4T1 e CT26.WT, com valores de IC50 que variaram de 2,6 µM à 72,2 µM com IS de 0,4 à 4,0 para linhagem celular 4T1 e 2,6 µM à 35,2 µM com IS de 1,1 à 2,5 para linhagem celular CT26.WT. Destaque para os compostos (7) e (17) sintetizados no presente projeto que foram mais citotóxicos que o controle positivo utilizado, a cisplatina.In 2020 cancer still remains one of the leading causes of death in the world. Since the treatments and drugs used still have a low selectivity and cause various side effects in patients, it is important to continue scientific studies to propose new chemotherapeutic drugs that are more active and more selective that cause fewer adverse effects. With a deficit of effective drugs, this work aimed at the synthesis and characterization of 1,3,4-oxadiazolic derivatives coupled to alkylated piperazines and the evaluation of their cytotoxic activities. Eight new compounds were obtained in a five-step synthesis starting from two different carboxylic acids, which after esterefication and hydrazinolysis of the esters made it possible to obtain hydrazides, which after reaction with bromoacetyl bromide formed the N,N'-diacylhydrazine intermediates that were cyclized to obtain 1,3,4-oxadiazole derivatives. These derivatives were coupled with alkylated piperazines with chains of 8, 10, 12 and 14 carbon atoms. All synthesized compounds were characterized by 1H, 13C and IR NMR spectra. Once the compounds were characterized, their antitumor activities against animal tumor cell lines were evaluated by cytotoxicity to determine IC50 and IS. All the tested compounds obtained cytotoxicity against 4T1 and CT26.WT cell lines, where were obtained CI50 values that varied from 2.6 µM to 72.2 µM with IS from 0.4 to 4.0 for cell line 4T1 and 2.6 µM to 35.2 µM with IS from 1.1 to 2.5 for cell line CT26.WT. Notably, the compounds (7) and (17) synthesized in the present project were more cytotoxic than cisplatin, the positive control used .FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisporUniversidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)Programa de Pós-graduação em QuímicaUFJFBrasilICE – Instituto de Ciências ExatasAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA1,3,4-oxadiazóisCâncerAtividade antitumoral1,3,4-oxadiazolesCancerAntitumor activitySíntese de 1,3,4-oxadiazóis acoplados a piperazina alquilada e avaliação da ação citotóxica em modelos in vitro de linhagens de tumores animaisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisreponame:Repositório Institucional da UFJFinstname:Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)instacron:UFJFORIGINALfillipecaitanocalzavara.pdffillipecaitanocalzavara.pdfPDF/Aapplication/pdf4749429https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14163/1/fillipecaitanocalzavara.pdf6f551e5fa92f7f36cf776be3e7b0681dMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14163/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14163/3/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD53TEXTfillipecaitanocalzavara.pdf.txtfillipecaitanocalzavara.pdf.txtExtracted texttext/plain93709https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14163/4/fillipecaitanocalzavara.pdf.txt5074704f600a1e85f69ed7780b549d36MD54THUMBNAILfillipecaitanocalzavara.pdf.jpgfillipecaitanocalzavara.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1155https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14163/5/fillipecaitanocalzavara.pdf.jpga607c822e089031f6cbe4281081d449dMD55ufjf/141632022-11-18 13:23:33.111oai:hermes.cpd.ufjf.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufjf.br/oai/requestopendoar:2022-11-18T15:23:33Repositório Institucional da UFJF - Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)false |
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