Síntese e avaliação biológica de análogos de alcaloides 3- alquilpiridínicos e de análogos do ciclotetrapeptídeo FR235222

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2013
Autor(a) principal: Flaviane Francisco Hilário
Orientador(a): Rossimiriam Pereira de Freitas
Banca de defesa: Yung Sing Wong, Silvio do Desterro Cunha, Vitor Francisco Ferreira, Angelo de Fatima, Tiago Antonio da Silva Brandao
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
ciclotetrapeptídeo FR235222
leishmanicida
antitumoral
atividades antimalárica
Alcaloides marinhos
antimicrobiana
Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-AA2SD7
Resumo:  Esta tese está dividida em dois capítulos. O capítulo I refere-se à síntese e avaliação biológica de análogos oxigenados de alcaloides marinhos do tipo 3-alquilpiridínicos. O capítulo II trata da síntese e avaliação biológica de análogos do ciclotetrapeptídeo FR235222. Os alcaloides marinhos são uma classe de substâncias que tem apresentado uma variedade de atividades biológicas que os tornam fármacos em potencial. No presente trabalho, foram obtidos análogos oxigenados de alcaloides 3-alquilpiridínicos, que foram avaliados quanto às atividades antimalárica, leishmanicida, antimicrobiana e antitumoral. Em todos os testes biológicos realizados, alguns dos compostos testados apresentaram-se ativos. Por outro lado, revelaram-se citotóxicos sobre linhagens de células humanas. Os compostos obtidos representam uma matriz promissora para o planejamento de novos análogos ativos e não-citotóxicos sobre células humanas. O ciclotetrapeptídeo FR235222, um produto natural, e alguns de seus derivados sintéticos tem apresentado atividade inibidora de histonas desacetilases (iHDACs). Essas substâncias, por meio de mecanismos epigenéticos, apresentaram atividade potente e seletiva contra o Toxoplasma gondii sendo também agentes promissores contra o Plasmodium falciparum, ambos parasitos do filo Apicomplexa causadores da toxoplasmose e da malária, respectivamente. Neste trabalho foi sintetizado um ciclotetrapeptídeo bifuncionalizado que poderá permitir o acesso rápido a um grande número de novos análogos de FR235222. Foram também sintetizados análogos de FR235222 inéditos que foram avaliados quanto à atividade anti-Toxoplasma gondii e antimalárica in vitro. Um dos análogos obtidos mostrou-se ativo contra o Toxoplasma gondii em concentração nanomolar, além de citotóxico para células humanas. Esse mesmo análogo demonstrou ser uma sonda biológica, devido à sua fluorescência elevada e alta penetração na forma cística (bradizoítos) do parasito Toxoplasma gondii, revelando-se como uma nova ferramenta para identificação de mecanismos de penetração celular de derivados de FR235222 e/ou epigenéticos.  
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Por outro lado, revelaram-se citotóxicos sobre linhagens de células humanas. Os compostos obtidos representam uma matriz promissora para o planejamento de novos análogos ativos e não-citotóxicos sobre células humanas. O ciclotetrapeptídeo FR235222, um produto natural, e alguns de seus derivados sintéticos tem apresentado atividade inibidora de histonas desacetilases (iHDACs). Essas substâncias, por meio de mecanismos epigenéticos, apresentaram atividade potente e seletiva contra o Toxoplasma gondii sendo também agentes promissores contra o Plasmodium falciparum, ambos parasitos do filo Apicomplexa causadores da toxoplasmose e da malária, respectivamente. Neste trabalho foi sintetizado um ciclotetrapeptídeo bifuncionalizado que poderá permitir o acesso rápido a um grande número de novos análogos de FR235222. Foram também sintetizados análogos de FR235222 inéditos que foram avaliados quanto à atividade anti-Toxoplasma gondii e antimalárica in vitro. Um dos análogos obtidos mostrou-se ativo contra o Toxoplasma gondii em concentração nanomolar, além de citotóxico para células humanas. Esse mesmo análogo demonstrou ser uma sonda biológica, devido à sua fluorescência elevada e alta penetração na forma cística (bradizoítos) do parasito Toxoplasma gondii, revelando-se como uma nova ferramenta para identificação de mecanismos de penetração celular de derivados de FR235222 e/ou epigenéticos.  This thesis is divided into two chapters. The chapter I refers to the synthesis and biological evaluation of oxygenated analogues of marine 3-alkylpyridine alkaloids. The chapter II deals with the synthesis and biological evaluation of analogues of the cyclic tetrapeptide FR235222. The marine alkaloids are a class of substances that have shown a variety of biological activities that make them potential drugs. In the present study, were obtained oxygenated analogues of 3-alkylpyridine alkaloids, which were tested for antimalarial, antileishmanial, antimicrobial and antitumor activities. In all the biological tests performed, some of the tested compounds showed to be active but also proved to be cytotoxic for human cells lines. The compounds obtained represent a promising matrix for the design of new non-cytotoxic analogues to human cells. The cyclic tetrapeptide FR235222, a natural product, and some of its synthetic derivatives have shown inhibitory activity of histone deacetylases. These inhibitors, by epigenetic mechanisms, presented potent and selective activity against Toxoplasma gondii and Plasmodium falciparum, both parasites of the phylum Apicomplexa, which cause toxoplasmosis and malaria, respectively. In this work, we synthesized a bifunctionalized cyclic tetrapeptide which can allow quick access to a large number of new analogues of FR235222. Additionally, we synthesized new analogues of FR235222 which were evaluated for anti-Toxoplasma gondii and antimalarial activity in vitro. One of the analogues obtained was active against Toxoplasma gondii at nanomolar concentrations, and cytotoxic to human cells. This same analogue can be used as a biological probe due to its high fluorescence and high penetration in the cystic form (bradyzoites) of the parasite Toxoplasma gondii.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGQuímica OrgânicaSíntese orgânicaAlcaloidesInibidores enzimáticosciclotetrapeptídeo FR235222leishmanicidaantitumoralatividades antimaláricaAlcaloides marinhosantimicrobianaSíntese e avaliação biológica de análogos de alcaloides 3- alquilpiridínicos e de análogos do ciclotetrapeptídeo FR235222info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_flaviane_francisco_hil_rio.pdfapplication/pdf11744201https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/SFSA-AA2SD7/1/tese_flaviane_francisco_hil_rio.pdff1c527e2ae66ae7ddc5e155298fcdaaeMD51TEXTtese_flaviane_francisco_hil_rio.pdf.txttese_flaviane_francisco_hil_rio.pdf.txtExtracted texttext/plain320271https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/SFSA-AA2SD7/2/tese_flaviane_francisco_hil_rio.pdf.txt0ed1ba35da8a6c4821cb18b1b5b77125MD521843/SFSA-AA2SD72019-11-14 08:44:41.995oai:repositorio.ufmg.br:1843/SFSA-AA2SD7Repositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T11:44:41Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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