Modulação negativa do receptor metabotrópico de glutamato do tipo 5 como possível tratamento da obesidade induzida por dieta em camundongos C57BL/6J

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Bruno Daniel Correia Gonçalves
• Orientador(a): Luciene Bruno Vieira
• Banca de defesa: Aline Silva de Miranda, Virgínia Soares Lemos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e Farmacologia
• Departamento: ICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Obesidade; MGluR5; Dieta hiperlipídica; VU; C57BL/6J; knockout; Insulina; Leptina; Adiponectina; Inflamação; Hipotálamo; Fluoxetina; Colesterol; Triglicérides
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/35662

Dados do ministério da saúde e da organização mundial de saúde mostram atualmente uma tendência mundial de maior prevalência de sobrepeso e obesidade. A obesidade é fator de risco para diversas doenças como hipertensão, diabetes, dislipidemias, depressão e outros, devido a uma série de desequilíbrios fisiológicos que podem se estabelecer em indivíduos obesos, como uma resposta inflamatória crônica, por exemplo. Esta resposta inflamatória oriunda do tecido adiposo está ainda relacionada ao estabelecimento de resistência insulínica, diabetes e problemas cardiovasculares. O tratamento farmacológico da obesidade envolve fármacos que apresentam diversos efeitos adversos e limitações em promover perda de peso significativa e sustentada. Estes fatores destacam a necessidade de se desenvolver novos fármacos para o tratamento da obesidade. O receptor metabotrópico de glutamato do tipo 5 (mGluR5) é expresso em áreas chave de regulação do metabolismo e alimentação como o hipotálamo, sistema de recompensa, núcleo do trato solitário e também na periferia em leucócitos, hepatócitos e células pancreáticas. Trabalhos prévios já apontaram para o potencial terapêutico destes receptores no contexto da obesidade. O presente trabalho utilizou o modulador alostérico negativo de mGLuR5, VU, jamais testado em modelos de obesidade. Foi verificado que camundongos C57BL/6J obesos apresentaram elevado peso corporal, adiposidade, nível sérico de leptina e colesterol total, e também uma resposta inflamatória no tecido adiposo branco, evidenciada por níveis elevados de citocinas e quimiocinas inflamatórias. O tratamento com VU na dose de 7,5 mg/Kg promoveu redução do peso corporal e da alimentação, redução do nível sérico de insulina e redução dos níveis de citocinas inflamatórias apenas em animais obesos. Além disso, foi demonstrado que camundongos transgênicos, que não expressam o receptor mGLuR5 (knockout), apresentam menor peso e adiposidade em relação à camundongos selvagens. Estes dados reforçam o papel do receptor mGluR5 como potencial alvo terapêutico para o tratamento da obesidade. Além disso, foi demonstrado a eficácia do composto VU em promover perda de peso, redução do apetite e atenuar a resposta inflamatória associada à obesidade em camundongos, que constituem fatores de risco para o desenvolvimento de resistência à insulina, diabetes e síndrome metabólica, dentre outros problemas. Mais estudos podem elucidar os mecanismos e vias pelos quais o VU promoveu melhora destes parâmetros. Concluímos com os resultados deste trabalho que o VU e possivelmente outros moduladores negativos de mGluR5, podem ser importantes compostos para o tratamento da obesidade.