Atividades da clindamicina e de um análogo acetilado em modelos experimentais de inflamação articular.

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Felipe Fernandes Rodrigues
• Orientador(a): Renes de Resende Machado
• Banca de defesa: David do Carmo Malvar, Caryne Margotto Bertollo, Raquel Silva Araújo, Paulo Sérgio de Almeida Augusto
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
• Departamento: FARMACIA - FACULDADE DE FARMACIA
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Clindamicina; Derivado acetilado de clindamicina; Inflamação; Dor; Recrutamento de neutrófilos; Fator de necrose tumoral-α; IκBα
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/47317

A clindamicina, antimicrobiano pertencente ao grupo farmacológico das lincosamidas, além de sua atividade antimicrobiana, exibe atividades em modelos de dor aguda e crônica e inflamação, indicando que os efeitos imunomoduladores podem contribuir para um potencial farmacológico mais amplo. No presente estudo, investigamos os efeitos da clindamicina e de um derivado acetilado da clindamicina (DAC) em modelos experimentais de inflamação articular aguda e em um ensaio microbiológico. A inflamação das articulações foi induzida por injeção intra-articular (i.a.) de zimosano (50 μg) ou cristais de urato monossódico (UMS; 100 μg) em camundongos. Clindamicina ou DAC foram administrados por via intraperitoneal (i.p.) 1 h antes da injeção de zimosano ou UMS. Além disso, foi avaliado o efeito induzido pelaclindamicina administrada 1 h após a injeção de zimosano. Foram avaliados o limiar de retirada da pata, o diâmetro da articulação, o recrutamento de neutrófilos, a atividade da mieloperoxidase, a produção de citocinas como o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina (IL)-1β, IL-6, CXCL-1 e a fosforilação de IκBα. Um ensaio in vitro foi usado para avaliar os efeitos induzidos pela clindamicina ou DACsobre a produção de TNF-α por macrófagos murinos RAW264.7 estimulados comzimosano. Um ensaio microbiológico in vitro foi usado para avaliar a atividade da clindamicina e DAC. A clindamicina, mas não o DAC, exibiu atividade contra as cepas de Staphylococcus aureus e Salmonella Typhimurium ATCC®. A administração de clindamicina aumentou o limiar nociceptivo e reduziu o edema articular induzido por zimosano. A atividade da clindamicina (400 mg/kg) no modelo de alodínia mecânica induzida por zimosano foi atenuada pela administração prévia de naltrexona, mas não pela glibenclamida ou AM251. A administração de clindamicina (400 mg/kg) ou DAC (436 mg/kg) aumentou o limiar nociceptivo e reduziu o edema articular, o recrutamento de neutrófilos, a atividade da mieloperoxidase, a produção de TNF-α, IL-1β, IL-6, CXCL-1 e a fosforilação de IκBα. A clindamicina e o DAC inibiram a produção in vitro de TNF-α por macrófagos RAW264.7. A injeção i.a de UMS reduziu o limiar nociceptivo e induziu edema articular por 24 h, efeitos que foram reduzidos pela administração i.p. de clindamicina (400 mg/kg). Em resumo, fornecemos uma demonstração adicional dos efeitos imunomoduladores da clindamicina, cujo mecanismo foi associado à redução da produção de citocinas, do recrutamento de neutrófilos e da atividade do NF-κB. Tais efeitos foram estendidos ao DAC, o qual apresentou atividade antimicrobiana reduzida, indicando que os derivados de clindamicina devem ser investigados como candidatos a fármacos que poderiam ser úteis no tratamento de condições inflamatórias e dolorosas.