Complexos metálicos de hidrazonas, tiossemicarbazonas e lapachol: atividade farmacológica e avaliação de relações estrutura-atividade

• Ano de defesa: 2012
• Autor(a) principal: Gabrieli Lessa Parrilha
• Orientador(a): Heloisa de Oliveira Beraldo
• Banca de defesa: Adolfo Horn Junior, Júlio Santos Rebouças, Gilmar Pereira de Souza, Leticia Regina de Souza Teixeira, Geraldo Magela de Lima
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: complexos metálicos; atividades; farmacológicas; tiossemicarbazonas; lapachol; Hidrazonas
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-8RVMYQ

O presente trabalho consistiu na obtenção e caracterização de compostos metálicos com ligantes bioativos, visando o estudo destes compostos frente a diferentes sistemas biológicos. Então, foram planejados candidatos a protótipos de fármacos anti-inflamatórios, antimicrobianos, antiparasitários e antitumorais. O complexo [Zn(LASSBio-466)H2O]2 foi obtido com salicilaldeído-2-clorobenzoil hidrazona (H2LASSBio-466), enquanto [Zn(HLASSBio-1064)Cl]2 e Zn(LASSBio-1064)]2 foram obtidos com salicilaldeído-4-clorobenzoil hidrazona (H2LASSBio-1064). Os compostos foram avaliados em modelos animais de nocicepção central e periférica e de inflamação aguda. A constrição animal induzida por ácido acético foi fortemente inibida por todos os compostos estudados. Após a coordenação, a atividade antinociceptiva foi favorecida pelo complexo [Zn(LASSBio-466)H2O]2. H2LASSBio-466 inibiu apenas a primeira fase dos ensaios de nocicepção induzida por formaldeído, enquanto seu complexo [Zn(LASSBio-466)H2O]2 foi ativo na segunda fase, indicando sua habilidade de induzir nocicepção associada com resposta inflamatória. H2LASSBio-1064 inibiu ambas as fases, mas este efeito não foi melhorado após a coordenação. Todos os compostos mostraram níveis de inibição de peritonite induzida por zimosano comparáveis ou superiores à indometacina, indicando um expressivo perfil anti-inflamatório. Foram obtidos seis complexos de gálio com 2-acetilpiridina-fenil hidrazona (H2AcPh), 2-acetilpiridina-para-clorofenil hidrazona (H2AcpClPh), 2-acetilpiridina-para-nitrofenil hidrazona (H2AcpNO2Ph) e com as correspondentes hidrazonas derivadas 2-benzoilpiridina (H2BzPh, H2BzpClPh e H2BzpNO2Ph): [Ga(2AcPh)2]NO3·H2O, [Ga(2AcpClPh)2]NO3·H2O, [Ga(2AcpNO2Ph)2]NO3·1,5H2O, Ga(2BzPh)2]NO3·2H2O, Ga(2BzpClPh)2]NO3·2H2O e [Ga(2BzpNO2Ph)2]NO3·H2O. As hidrazonas e seus complexos de gálio não apresentaram atividade significativa contra as bactérias Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa. A atividade antifúngica de alguns compostos foi similar à do fluconazol contra Candida albicans. A complexação reduziu significativamente os valores de concentração inibitória mínima (CIM) sendo o melhor resultado observado para o complexo [Ga(2AcpClPh)2]NO3·H2O. A 1,0 µmol·L-1, as hidrazonas e seus complexos de gálio(III) mostraram atividade citotóxica contra células de glioblastoma U87 (que expressam a proteína pro-apoptótica p53) e T98 (que expressam a proteína p53 mutante). Em alguns casos, a complexação promoveu um aumento da atividade contra as células testadas. Valores de IC50 foram obtidos para as hidrazonas, mas não para seus complexos de gálio(III), devido à sua baixa solubilidade. As hidrazonas foram fortemente citotóxicas, apresentando atividade a doses nanomolares contra as células U87 e T98. Exceto H2BzpNO2Ph, todas as hidrazonas foram mais potentes que o etoposídeo. Estudos SAR sugerem que propriedades estéreo-eletrônicas influenciam na atividade citotóxica das hidrazonas contra as células de glioblastoma estudadas. As hidrazonas derivadas de 2-acetilpiridina e seus complexos de gálio(III) também tiveram sua atividade antimalárica avaliadas. As hidrazonas foram muito ativas contra Plasmodium falciparum e apresentaram baixa toxicidade contra células de hepatoma humano. A coordenação não fez aumentar a atividade antimalárica e resultou em um aumento da citotoxicidade Os complexos [Ga(Lp)]H2O e [Bi(Lp)2]Cl (Lp = lapacholato) foram obtidos com 2-hidroxi-3-(3-metil-2-butenil)-1,4-naftoquinona, lapachol. A atividade antiangiogênica dos compostos foi investigada utilizando-se um modelo animal de angiogênese inflamatória induzida por implante de esponja. Apenas o complexo de bismuto(III) reduziu estatisticamente a quantidade de hemoglobina nos implantes após tratamento per os utilizando doses de lapachol de 25 mg/Kg/dia (e doses equivalentes dos demais compostos). Após administração i.p., tanto o lapachol quanto seu complexo de bismuto reduziram a neovascularização dos implantes. Neste caso, nenhuma diferença estatística foi verificada entre os grupos lapachol e [Bi(Lp)2]Cl. Da mesma forma, a atividade de N-acetil-glicosaminidase (NAG) foi reduzida apenas pelo complexo de bismuto(III) no tratamento per os, enquanto no tratamento i.p. a inibição da atividade foi observada para lapachol e o complexo [Bi(Lp)2]Cl. Esses resultados sugerem que a atividade do complexo [Bi(Lp)2]Cl é atribuída ao ligante lapachol e que a coordenação ao bismuto foi uma boa estratégia para melhorar os efeitos terapêuticos do lapachol após a administração per os. Complexos de antimônio(III) foram obtidos com 2-acetilpiridina-N(4)-o-clorofenil tiossemicarbazona (H2Ac4oClPh), 2-acetilpiridina-N(4)-o-fluorfenil tiossemicarbazona (H2Ac4oFPh), 2-acetilpiridina-N(4)-o-nitrofenil tiossemicarbazona (H2Ac4oNO2Ph) e as correspondentes tiossemicarbazonas derivadas de 2-benzoilpiridina (H2Bz4oClPh, H2Bz4oFPh e H2Bz4oNO2Ph): [Sb(2Ac4oClPh)Cl2], [Sb(2Ac4oFPh)Cl2], [Sb(2Ac4oNO2Ph)Cl2], [Sb(2Bz4oClPh)Cl2], [Sb(2Bz4oFPh)Cl2] e [Sb(2Bz4oNO2Ph)Cl2]. As atividades anti-Leishmania e anti-Trypanosoma foram determinadas para as tiossemicarbazonas e seus complexos de antimônio(III). Todos os compostos apresentaram significativa atividade antipromastigota contra Leishmania major, com valores de IC50 inferiores ao do glucantime. A coordenação ao antimônio(III) resultou em um aumento significativo da atividade apenas no caso do ligante H2Ac4oFPh (IC50 = 19,4 µmol·L-1) e seu complexo [Sb(2Ac4oFPh)Cl2] (IC50 = 8,5 µmol·L-1). Estudos SAR não mostraram nenhuma correlação entre as propriedades físico-químicas estudas e a atividade anti-Leishmania dos compostos. Os compostos estudados foram altamente ativos contra a forma epimastigota de Trypanosoma cruzi, apresentando atividade antichagásica superior à do nifurtimox. A complexação com antimônio(III) mostrou-se interessante no caso dos complexos [Sb(2Ac4oClPh)Cl2] e [Sb(2Bz4oFPh)Cl2], os quais foram mais ativos que suas respectivas tiossemicarbazonas. No entanto, a complexação diminuiu o índice terapêutico dos compostos, indicando que a coordenação não foi uma estratégia interessante. As tiossemicarbazonas H2Ac4oNO2Ph e H2Bz4oClPh apresentaram elevado índice terapêutico, sendo consideradas potenciais agentes antichagásicos. Estudos SAR não apresentaram nenhuma correlação entre as propriedades físico-químicas estudas e a atividade anti-chagásica dos compostos. Por outro lado, correlações entre a citotoxicidade dos compostos e suas propriedades físico-químicas foram observadas. Os complexos de estanho(IV) [(n-Bu)Sn(2Ac4oClPh)Cl2], [(n-Bu)Sn(2Ac4oFPh)Cl2], [(n-Bu)Sn(2Ac4oNO2Ph)Cl2], [(n-Bu)Sn(2Bz4oClPh)Cl2], [(n-Bu)Sn(2Bz4oFPh)Cl2] e [(n-Bu)Sn(2Bz4oNO2Ph)Cl2] foram obtidos com as tiossemicarbazonas derivadas de 2-acetilpiridina e 2-benzoilpiridina. A atividade antifúngica das tiossemicarbazonas e seus complexos de estanho(IV) foi avaliada contra Candida albicans, Candida krusei, Candida glabrata e Candida parapsilosis. Os compostos apresentaram elevada atividade contra todas as espécies de Candida testadas. Em alguns casos, a atividade antifúngica foi similar ou superior à do fluconazol. De forma geral, as tiossemicarbazonas derivadas de 2-acetilpiridina foram mais ativas que aquelas derivadas de 2-benzoilpiridina. O melhor resultado foi obtido para H2Ac4oNO2Ph. Embora [(n-Bu)SnCl3] tenha sido inativo, a coordenação resultou em aumento da atividade antifúngica para alguns compostos. O melhor resultado foi verificado para o complexo [(n-Bu)Sn(2Bz4oNO2Ph)Cl2], onde a coordenação ao estanho(IV) aumentou em três vezes a atividade contra C. albicans e C. krusei e em seis vezes a atividade contra C. glabrata e C. Parapsilosis. Estudos SAR sugerem a existência de correlação inversa entre a atividade antifúngica dos compostos e suas propriedades físico-químicas contra todas as espécies de fungos testadas. Neste trabalho, novos candidatos a fármacos foram desenvolvidos, com o intuito de ampliar o arsenal terapêutico para o tratamento de doenças parasitárias negligenciadas, doenças de origem microbiana, inflamação e doenças degenerativas como o câncer. Assim, o presente trabalho representa uma importante contribuição para a Química Inorgânica Medicinal