SARS-CoV-2 infecção e replicação: estudo da flexibilização conformacional por métodos de simulação molecular e química quântica

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Mendonça, José Gutembergue de
• Orientador(a): Rocha, Gerd Bruno da , Lima, Leonardo Henrique Franca de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal da Paraíba
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Química
• Departamento: Química
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: SARS-CoV-1; SARS-CoV-2; Papain-Like protease; Proteína spike; Conformações; Dinâmica molecular; Descritores quânticos; Spike protein; Conformations; Molecular dynamics; Quantum descriptors
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
• Link de acesso: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/36892

O surgimento do novo coronavírus SARS-CoV-2, causador da pandemia da COVID-19, teve um impacto sem precedentes na vida de todos os seres humanos. Nesse sentido, as proteases responsáveis pela replicação e infecção viral, estudadas nesse trabalho, assim como as linhagens mutantes, têm sido motivo de preocupação para os cientistas, que buscam entender o comportamento conformacional dessas proteínas. Foi demostrado que, na Papain-Like Protease (PLpro), o domínio do dedo de zinco é fundamental para a estrutura da proteína e influencia o comportamento conformacional do domínio do tipo ubiquitina. Além disso, mutações no domínio de ligação ao receptor (RBD) podem aumentar a resistência a anticorpos neutralizantes e a afinidade com o receptor. Neste trabalho, foram realizadas simulações de dinâmica molecular e cálculos de descritores quânticos para entender as possíveis diferenças conformacionais inter-domínio e reatividade da PLpro. Adicionalmente, também foram utilizadas para avaliar as diferenças conformacionais do RBD e suas mutantes, classificadas de acordo com a afinidade ao receptor e resistência aos anticorpos. Os resultados sugerem que o cátion Zn2+ tetracoordenado com as cisteínas na estrutura da PLpro estabiliza a região do dedo de zinco, aumentando a mobilidade e a reatividade no domínio ubiquitina, sobretudo no SARS-CoV-2, sugerindo que essa região exerce influência nas conformações de ligação aos substratos pós-traducionais de ubiquitina e interferon que fazem parte da resposta imune antiviral. A clusterização das trajetórias de dinâmica molecular permitiu extrair as estruturas mais populosas para o espaço conformacional de cada sistema. Os resultados para o RBD responsável por infectar o receptor demonstraram que ocorre um aumento na flutuação dos resíduos 360-374 e no motivo de ligação ao receptor (RBM). Observou-se que na região do RBM ocorreu um desvio padrão maior para as mutações que apresentam menor interação com o receptor e maior resistência aos anticorpos. Esse fenômeno pode estar relacionado a uma maior abrangência conformacional e uma menor reatividade dessas mutações, possivelmente como estratégia para escapar da resposta imune do hospedeiro. Os resultados obtidos nesse trabalho podem contribuir para elucidar comportamentos e padrões conformacionais de duas proteínas envolvidas em diferentes estágios do ciclo de vida viral: A PLpro responsável pela replicação e a proteína Spike, que é responsável pela invasão da célula hospedeira.