Atividade leishmanicida in vitro e propriedades farmacocinéticas in sílico (ADMET) de compostos tiossemicarbazona e em combinação com anfotericina B

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2025
Autor(a) principal: DINIZ, Emily Gabriele Marques
Orientador(a): AIRES, André de Lima
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso embargado
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal de Pernambuco
Programa de Pós-Graduação: Programa de Pos Graduacao em Medicina Tropical
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Brasil
Palavras-chave em Português:
Leishmaniose cutânea
Tiossemicarbazonas
Combinação
Anfotericina B
Link de acesso: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/66222
Resumo: As leishmanioses acometem mais de 12 milhões de pessoas em todo mundo com cerca de 1 milhão de novos casos para leishmaniose cutânea (LC) anualmente. O tratamento consiste em antimoniais pentavalentes, anfotericina B (AmB), miltefosina, paromomicina e pentamidina, caracterizados por elevada toxicidade e efeitos adversos. Na busca por novas abordagens terapêuticas para LC, a combinação de drogas de referência com compostos sintéticos tem alcançado resultados promissores, reduzindo dose, toxicidade e retardando surgimento de cepas resistentes. As tiossemicarbazonas (TSCs) são moléculas atraentes por possuírem estrutura versátil, baixo custo e elevado espectro farmacológico. Assim, objetivamos avaliar o efeito in vitro de compostos TSCs livres e combinados com AmB contra L. braziliensis, além da sua atividade antioxidante, citotoxicidade e propriedades farmacocinéticas in sílico (ADMET). Para os estudos in sílico, foram utilizadas as plataformas PkCSM e SwissADME. Para os ensaios antioxidantes foram utilizados o DPPH e ABTS. Para avaliar a ação da série LNN contra promastigotas, o método de contagem em câmara de Neubauer foi realizado. Ademais, para os ensaios de citotoxicidade com macrófagos peritoneais murinos e fibroblastos (L929), bem como, para os de combinações com promastigotas, foi utilizado o teste de viabilidade resazurina. Os cinco compostos LNN01, LNN03, LNN04, LNN05 e LNN07 exibiram boas propriedades farmacocinéticas, biodisponibilidade oral e fraca atividade antioxidante. Quanto à citotoxicidade, todos os compostos demonstraram segurança citotóxica, com CC50 contra macrófagos peritoneais murinos de 9,34 a >25 μM e para fibroblastos (L929) de 110 a >200 μM. Em relação a atividade leishmanicida, o LNN03 demonstrou a maior atividade (CI50 = 0,60 μM), seguido por LNN05 (0,68 μM), LNN04 (1,18 μM), LNN07 (1,43 μM) e LNN01 (2,20 μM), apresentando elevada seletividade. Quanto à ação dos compostos LNN01 e LNN03 em combinação com anfotericina B apresentaram efeito aditivo em todas as proporções avaliadas. Desse modo, os resultados reforçam o potencial da série LNN como candidatos promissores a novos fármacos para o tratamento da LC.
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Na busca por novas abordagens terapêuticas para LC, a combinação de drogas de referência com compostos sintéticos tem alcançado resultados promissores, reduzindo dose, toxicidade e retardando surgimento de cepas resistentes. As tiossemicarbazonas (TSCs) são moléculas atraentes por possuírem estrutura versátil, baixo custo e elevado espectro farmacológico. Assim, objetivamos avaliar o efeito in vitro de compostos TSCs livres e combinados com AmB contra L. braziliensis, além da sua atividade antioxidante, citotoxicidade e propriedades farmacocinéticas in sílico (ADMET). Para os estudos in sílico, foram utilizadas as plataformas PkCSM e SwissADME. Para os ensaios antioxidantes foram utilizados o DPPH e ABTS. Para avaliar a ação da série LNN contra promastigotas, o método de contagem em câmara de Neubauer foi realizado. Ademais, para os ensaios de citotoxicidade com macrófagos peritoneais murinos e fibroblastos (L929), bem como, para os de combinações com promastigotas, foi utilizado o teste de viabilidade resazurina. Os cinco compostos LNN01, LNN03, LNN04, LNN05 e LNN07 exibiram boas propriedades farmacocinéticas, biodisponibilidade oral e fraca atividade antioxidante. Quanto à citotoxicidade, todos os compostos demonstraram segurança citotóxica, com CC50 contra macrófagos peritoneais murinos de 9,34 a >25 μM e para fibroblastos (L929) de 110 a >200 μM. Em relação a atividade leishmanicida, o LNN03 demonstrou a maior atividade (CI50 = 0,60 μM), seguido por LNN05 (0,68 μM), LNN04 (1,18 μM), LNN07 (1,43 μM) e LNN01 (2,20 μM), apresentando elevada seletividade. Quanto à ação dos compostos LNN01 e LNN03 em combinação com anfotericina B apresentaram efeito aditivo em todas as proporções avaliadas. Desse modo, os resultados reforçam o potencial da série LNN como candidatos promissores a novos fármacos para o tratamento da LC.Leishmaniases affect more than 12 million people worldwide, with approximately 1 million new cases of cutaneous leishmaniasis (CL) annually. Current treatment includes pentavalent antimonials, amphotericin B (AmB), miltefosine, paromomycin, and pentamidine, which are associated with high toxicity and adverse effects. The search for new therapeutic approaches for CL has highlighted the combination of reference drugs with synthetic compounds, showing promising results by reducing dose, toxicity, and delaying the emergence of resistant strains. Thiosemicarbazones (TSCs) are attractive molecules due to their versatile structure, low cost, and broad pharmacological spectrum. This study aimed to evaluate the in vitro effects of free and AmB-combined TSC compounds against L. braziliensis, as well as their antioxidant activity, cytotoxicity, and in silico pharmacokinetic properties (ADMET). For in silico studies, the PkCSM and SwissADME platforms were used. Antioxidant activity was assessed using DPPH and ABTS assays, while the effect of the LNN series on promastigotes was evaluated by the Neubauer chamber counting method. Cytotoxicity assays on murine peritoneal macrophages and fibroblasts (L929), as well as combination assays with promastigotes, were performed using the resazurin viability test. The five compounds LNN01, LNN03, LNN04, LNN05, and LNN07 exhibited favorable pharmacokinetic properties, oral bioavailability, and weak antioxidant activity. Regarding cytotoxicity, all compounds were safe, with CC50 ranging from 9.34 to >25 μM in macrophages and from 110 to >200 μM in fibroblasts (L929). Regarding leishmanicidal activity, LNN03 showed the highest activity (IC50 = 0.60 μM), followed by LNN05 (0.68 μM), LNN04 (1.18 μM), LNN07 (1.43 μM), and LNN01 (2.20 μM), all exhibiting high selectivity. Combinations of LNN01 and LNN03 with AmB demonstrated additive effects at all tested ratios. These results reinforce the potential of the LNN series as promising candidates for new CL treatments.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Medicina TropicalUFPEBrasilhttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessLeishmaniose cutâneaTiossemicarbazonasCombinaçãoAnfotericina BAtividade leishmanicida in vitro e propriedades farmacocinéticas in sílico (ADMET) de compostos tiossemicarbazona e em combinação com anfotericina Binfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALDISSERTAÇÃO Emily Gabriele Marques Diniz.pdfDISSERTAÇÃO Emily Gabriele Marques Diniz.pdfapplication/pdf1895344https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/66222/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Emily%20Gabriele%20Marques%20Diniz.pdfea4b2cb249ce3ffaa0130df7fb31d26bMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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